Attiré par la comédie, Paul Reiser se découvre des talents d’humoriste et fait ses premiers pas dans le milieu du stand-up new-yorkais au début des années 1980. Barry Levinson le dirige en 1982 dans son premier long-métrage Diner, aux côtés d’autres jeunes talents comme Steve Guttenberg, Mickey Rourke et Kevin Bacon. Dans la foulée, il décroche le rôle du détective Jeffrey Friedman dans Le flic de Beverly Hills, film qui lance la carrière d’Eddie Murphy. James Cameron le choisit ensuite pour donner la réplique à Sigourney Weaver dans Aliens : Le retour. A la surprise générale, il y joue le sournois Carter Burke qui contraint Ripley à accepter une mission suicide en affrontant une horde d’extraterrestres. En 1987, le comédien est l’un des protagonistes de la sitcom Mes deux papas. Dans cette série, deux hommes célibataires héritent, à la mort d’une ...
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