Après des petits boulots tels que pompier ou pizzaiolo, Tom Waits se lance dans la musique au début des années 70. Il apparaît pour la première fois sur grand écran en 1978, avec un petit rôle dans La Taverne de l'enfer de Sylvester Stallone, mais c'est son travail avec Francis Ford Coppola qui le fait vraiment remarquer : il compose la musique de Coup de coeur (1982) et apparaît dans Outsiders et Rusty James (1983), ainsi que dans le film musical Cotton club (1984).

Tom Waits fait ensuite une autre rencontre primordiale, celle de Jim Jarmusch. Il obtient l'un de ses rôles les plus marquants dans Down by Law (1986), dont il signe également la musique. Waits collabore de nouveau avec lui pour Mystery train (1989) et pour la bande originale de Night on Earth (1990). Le septième art joue à fond sur l'image décalée du personnage, reprise dans le Dracula (1992) de Coppola, où il se glisse dans les habits d'un fou.

Archétype-même de l'artiste solitaire et secret, Tom Waits poursuit un parcours où la musique s'imbrique régulièrement avec le cinéma. On le voit notamment à l'affiche de Short Cuts (1993), film choral réalisé par Robert Altman, avant d'apparaître en 1994 face à Iggy Pop dans Coffee and cigarettes de Jim Jarmusch. Il ne revient sur les écrans qu'en 1999 pour Mystery men, dans lequel il se prend pour un superhéros aux côtés de Ben Stiller et William H. Macy.

A la suite d'une petite pause, Tom Waits participe au film d'action Domino (2005), réalisé par Tony Scott. En 2009, il plonge dans l'univers fantastique imaginé par Terry Gilliam dans L'Imaginarium du Docteur Parnassus, aux côtés de Johnny Depp et du défunt Heath Ledger. Après un petit rôle dans Le Livre d'Eli, il retrouve son ami Coppola pour Twixt (2012), où sa voix sert de fil rouge à l'histoire du film. Tom Waits fait ensuite partie de la bande des 7 Psychopathes, comédie sur le milieu du crime.