Étudiant en théologie à Londres et à Boston, puis en comédie à la fameuse Ecole de Juilliard, William Hurt débute sa carrière sur les planches à la fin des années 70, puis passe au grand écran dans Au-delà du réel de Ken Russell en 1980. Très vite, il se plonge dans des oeuvres contemporaines au scénario alambiqué comme L'Oeil du témoin (1981) de Peter Yates, La Fièvre au corps (id.) de Lawrence Kasdan ou encore Gorky Park (1983) de Michael Apted.

Fidèle au cinéaste Lawrence Kasdan, pour qui il tourne Les Copains d'abord (1983) et The Accidental tourist (1988), William Hurt passe au drame avec Les Enfants du silence (1986). Sa prestation dans Le Baiser de la femme-araignée lui vaut l'Oscar du Meilleur acteur ainsi que le Prix d'interprétation masculine du Festival de Cannes 1985. William Hurt se retrouve également devant la caméra de Woody Allen pour Alice (1990). Les années 90 le voient se tourner vers un cinéma plus cérébral avec Smoke de Wayne Wang en 1994, Jane Eyre de Franco Zeffirelli et Un divan à New York de Chantal Akerman en 1996.

William Hurt s'essaie triplement à la science-fiction en s'illustrant dans les futuristes Dark City (1996) d'Alex Proyas, Perdus dans l'espace (1998) de Stephen Hopkins et A.I. Intelligence artificielle (2001) de Steven Spielberg. Dès lors, l'alternance entre cinéma commercial et oeuvres plus intimistes se poursuit : Le Village (2004) de M. Night Shyamalan et A history of violence de David Cronenberg dans la première catégorie, Au plus près du paradis (2002) de Tonie Marshall, aux côtés de Catherine Deneuve, et The King (2005), dans la seconde. Il s'applique à orienter sa carrière selon ces deux directions, avec notamment Into the Wild (2007) de l'engagé Sean Penn mais aussi L'Incroyable Hulk (2008) du Français Louis Leterrier. Son personnage, le Général Thaddeus E. Ross, deviendra l'une des figures récurrentes du MCU, apparaissant régulièrement jusqu'à Black Widow, en 2021.