Dès son plus jeune âge, l’artiste suit des cours de comédie à la Royal Academy of Dramatic Arts de Londres et commence à jouer dans différentes productions britanniques, notamment dans le biopic Oscar Wilde en 1997, où il incarne le poète John Gray, muse du romancier-dramaturge anglais, aux côtés de grandes personnalités dont Jude Law, Vanessa Redgrave ou encore Tom Wilkinson. Il réussit ensuite à décrocher un petit rôle d’officier dans le drame romantique culte Titanic de James Cameron, avant de devenir le héros de la série d’aventure Hornblower. Le jeune homme revient ensuite dans un registre plus littéraire dans le téléfilm Great Expectations, adapté de l’œuvre de Charles Dickens, avec Charlotte Rampling, et joue les romantiques dans le drame Solomon and Gaenor, qui raconte l’histoire d’un amour impossible entre un individu de confession juive et une femme galloise au début du XXème siècle. En 2000, l’acteur participe à la suite des 101 Dalmatiens de Disney, avec Glenn Close et Gérard Depardieu, et retrouve Tom Wilkinson l’année d’après dans le polar Another Life, sur une femme accusée d’avoir assassiné son mari. Mais Gruffudd s’essaie également à la comédie dans Annie-Mary à la folie !, sur lequel il fait la rencontre de Jonathan Pryce et Rachel Griffiths (Six Feet Under). Il rejoint ensuite l’équipe musclée de La chute du faucon noir réalisé par le grand cinéaste Ridley Scott, qui plonge le spectateur en pleine bataille de Mogadiscio. Le film est adapté du roman de Mark Bowden, intitulé Black Hawk Down: A Story of Modern War. Fort de cette expérience riche en adrénaline, le comédien pénètre aux côtés de Christina Ricci dans le thriller horrifique Les témoins, qui met en scène une femme amnésique suite à un accident de la route. Il enchaîne alors avec le sulfureux This Girl's Life, avec James Woods, et incarne Lancelot, un des chevaliers de la Table ronde, dans Le roi Arthur d’Antoine Fuqua (Training Day).

Longtemps pressenti pour succéder à Pierce Brosnan dans le rôle de l’agent 007, c’est finalement Daniel Craig qui est officiellement retenu en octobre 2005 pour porter le smoking du séduisant héros britannique. C’est alors que Gruffudd devient Reed Richards, alias Mister Fantastique, pour les besoins de l’adaptation cinématographique du comic book Les 4 fantastiques de Marvel, avec Jessica Alba en Femme invisible et Chris Evans dans la peau de la Torche humaine. Le film est un succès commercial et permet à l’acteur de se faire connaître du grand public. Il reprend alors son rôle deux ans plus tard dans la suite. Afin de renouer des liens avec la comédie, il partage l’affiche de The TV Set avec David Duchovny, l’agent Mulder de X-Files, et Sigourney Weaver (la saga Alien). L’intrigue tourne autour de la conception d’un pilote de série pour la télévision. Il est aussi William Wilberforce, député britannique philanthrope, dans le biopic Amazing Grace qui compte entre autres parmi la distribution Albert Finney. L’artiste gallois multiplie les collaborations et offre sa voix à l’agent Crush dans le film d’animation éponyme, puis saisit une autre opportunité dans un registre plus dramatique dans Fireflies in the Garden, qui réunit de multiples personnalités telles que Willem Dafoe ou Julia Roberts. En 2011, il joue un petit rôle dans la comédie à succès Comment tuer son boss ?, avec les ténors de l’humour américain Jason Bateman et Jason Sudeikis, et campe toute une saison durant, l’époux de Sarah Michelle Gellar dans Ringer, un show de la CW marquant le retour de l’ex-Tueuse de vampires Buffy à la télévision. Il poursuit alors sur sa lancée en apparaissant dans quelques épisodes de séries américaines populaires : il prête sa voix à un personnage des Griffin, interprète un riche inventeur philanthrope dans Castle et joue une star de Broadway dans Glee.

L’année 2014 permet à l’acteur britannique de revenir sur le devant de la scène en incarnant le Docteur Henry Morgan, un médecin légiste immortel, dans Forever, une nouveauté de la chaîne ABC. En attendant de trouver un remède à ce don qu’il considère comme une malédiction, il met à profit son savoir-faire et son expérience en aidant à résoudre des enquêtes criminelles.

Stéphane Villeneuve