Né le 19 avril 1978 à Palo Alto en Californie, James Franco grandit dans un milieu artistique puisque sa mère, Betsy Lou Franco, est écrivaine et poétesse, tandis que sa grand-mère, Mitzi Levine Verne, dirige une importante galerie d'art à Cleveland. En 1996, il s'inscrit à l'Université d'UCLA et suit parallèlement des cours de théâtre pour surmonter sa timidité avant de poursuivre ses études de comédie au Robert Carnegie's Playhouse West.

En 1999, après des apparitions dans plusieurs séries télévisées, il décroche le rôle principal de Freaks and Geeks. Créé par Paul Feig et produit par Judd Apatow, le show lui permet de faire la connaissance de Seth Rogen, qui deviendra l'un de ses plus fidèles collaborateurs et amis. Toutefois, si la série est devenue culte au fil des années, elle ne remporte pas le succès escompté et s'arrête au bout d'une saison. La même année, l'acteur apparaît aux côtés de Drew Barrymore dans la comédie pour ados College Attitude.

Sa carrière lancée, James Franco décroche l'un des rôles principaux du teenage movie Dangereuse séduction (2000) et reçoit l'année suivante un Golden Globe pour sa prestation de James Dean dans un biopic consacré au légendaire acteur. Il se fait connaître du grand public grâce à la trilogie de Sam Raimi, Spider-Man, où il incarne Harry Osborn, meilleur ami de l'homme-araignée jusqu'à ce qu'il devienne la Bouffon Vert pour venger la mort de son père. Il campe également le rôle-titre de Sonny, le premier long métrage de Nicolas Cage en tant que réalisateur.

Dans un registre plus physique, on le voit dans Annapolis (2005), The Great Raid (id.) et Flyboys (2006), trois inédits DVD, ainsi que la fresque moyenâgeuse Tristan & Yseult (2006). Souhaitant casser l'image de jeune premier que véhiculent certains de ses films, l'acteur s'essaie à quelques contre-emplois avec Père et flic (2004), où il joue le fils rebelle de Robert De Niro, Company (id.), où il danse pour Robert Altman, Dans la vallée d'Elah (2007) où il incarne un soldat américain envoyé en Irak et Harvey Milk (2008), où il campe le compagnon militant de Sean Penn.

S'essayant à la réalisation avec de petits films indépendants (Fool's Gold, The Ape et Good Time Max), James Franco retrouve le clan Judd Apatow pour les comédies En cloque, mode d'emploi (2007) et Délire Express (2008). En 2010, il reste dans la comédie en jouant un second rôle dans Crazy Night de Shawn Levy, avec Steve Carell et Tina Fey. La même année, le comédien donne la réplique à Julia Roberts dans Mange, prie, aime, un film adapté d'un récit autobiographique centré sur une femme effectuant un long voyage après un divorce difficile.

De plus en plus sollicité, il est choisi pour incarner Aron Ralston devant la caméra de Danny Boyle, dans 127 heures. Cette histoire vraie d’un alpiniste coincé dans un canyon lui permet d'être nommé en 2011 aux Oscars, dont il co-présente la cérémonie avec Anne Hathaway. La même année, il est à l'affiche de La Planète des singes : les origines, un prequel de la célèbre saga de science-fiction, et du loufoque Votre majesté réalisé par son pote David Gordon Green.

L’acteur est un boulimique de travail car il multiplie les projets, devant ou derrière la caméra. Début 2012, son biopic sur Sal Mineo, partenaire de James Dean dans La Fureur de vivre, sort en DVD en France. 2013 est à nouveau une année chargée pour l'artiste : il incarne un malfrat au look excentrique dans Spring Breakers, avant de prêter ses traits au célèbre magicien dans Le Monde fantastique d’Oz et de participer à la comédie déjantée C'est la fin, où il joue son propre rôle. Il entame 2014 en jouant un méchant improbable dans Homefront porté par Jason Statham.

James Franco retourne à la réalisation avec As I lay Dying, une adaptation de l'oeuvre du même nom de Faulkner, un auteur qu'il apprécie particulièrement puisqu'il s'attèle en 2014 à une nouvelle transposition, cette fois-ci du roman The Sound and the Fury, l'histoire d'une famille du sud des Etats-Unis. La même année, il est au coeur du scandale des "Sony Leaks", puisque son film The Interview, une énième comédie avec son ami Seth Rogen où il se met en scène en mission spéciale pour assassiner le dictateur nord-coréen Kim-Jung Un, est piraté et diffusé sur Internet. Le long-métrage est soupçonné d'être la cause de la cyber-attaque menée contre Sony. 

Franco cultive sa réputation d'acteur polyvalent, et enchaîne les rôles dramatiques et les collaborations prestigieuses : il interprète d'abord un écrivain torturé dans Everything will be fine (2015) de Wim Wenders, aux côtés de Charlotte Gainsbourg. Dans Dangerous People, il devient un jeune homme en difficulté financière embarqué contre son gré dans de sombres affaires. Il est ensuite le meurtrier Christian Longo dans True Story, avant de faire une apparition chez Werner Herzog, pour Queen of the Desert avec Nicole Kidman. L'infatigable acteur prête également sa voix au renard dans la version anglophone du Petit Prince.

Suivent en 2016 les comédies The Boyfriend - Pourquoi lui ? et Sausage Party ainsi que le drame King Cobra qui le plonge dans l'univers des films pornographiques. La même année, il retourne derrière la caméra pour l'adaptation d'une oeuvre de John Steinbeck, Les Insoumis. Le film, qui ne connaît pas les honneurs d'une sortie salle en France, réunit un casting prestigieux composé de Robert Duvall, Ed Harris, Bryan Cranston et Sam Shepard. À l'aise au cinéma comme à la télévision, il apparaît également dans deux séries, la sitcom Angie Tribeca et le show de SF 22.11.63, dont il tient le rôle principal. 

De 2017, il s'illustre dans le double rôle de jumeaux dans The Deuce. Diffusée sur HBO et créée par David Simon, le papa de The Wire, la série retrace l'essor de l’industrie pornographique du début des années 70 au milieu des années 80. Il se lance ensuite dans la réalisation de The Disaster Artist qui s'intéresse aux coulisses de The Room, le "meilleur pire film de tous les temps". Entouré de son frère Dave Franco et de Seth Rogen, il incarne Tommy Wiseau, acteur-réalisateur-producteur mégalo mais sans talent. Son interprétation lui vaut le Golden Globe 2018 du meilleur acteur dans une comédie. Un succès qui est de courte durée : quelques mois plus tard, plusieurs femmes dénoncent son "comportement inapproprié ou sexuellement abusif" lors de cours de comédie qu'il a donnés.

Si certains estiment que ces accusations lui ont coûté une nomination aux Oscars, l'acteur, qui nie les faits, reste toutefois au générique de The Deuce, qui s'arrête en 2019 à l'issue de trois saisons. Suite à cette affaire, James Franco continue de se consacrer à la réalisation, avec des longs-métrages passés inaperçus ou restés inédits en France, comme le post-apo Future World, le triangle amoureux Pretenders ou le drame Zeroville. Il se fait plus discret en tant qu'acteur : on le croise en 2018 chez les frères Coen dans La Ballade de Buster Scruggs et le film d'action SF Kin : le commencement. En 2021, le New York Times révèle que les deux jeunes femmes qui avaient porté plainte contre lui deux ans plus tôt ont abandonné leurs poursuites après un accord trouvé avec le comédien.