Fille d'un avocat, Sabine Azéma passe son enfance et son adolescence à monter des spectacles, avec l'aide de ses deux sœurs et de ses amis. Le bac en poche, elle s'inscrit au cours Périmony avant d'intégrer le Conservatoire - avec pour professeur Antoine Vitez -, tout en donnant des leçons de comédie dans un collège. Distribuée au théâtre dans des rôles de jeune première espiègle, elle interprète la fille de De Funès dans La Valse des toréadors d'Anouilh en 1974. Deux ans plus tard, c'est encore sur un mode comique qu'elle fait ses débuts au cinéma (On aura tout vu de Lautner), même si on la retrouve bientôt au générique du drame La Dentellière.

En 1983, La Vie est un roman, dans lequel elle campe une institutrice au tempérament passionné, marque la rencontre de Sabine Azéma avec celui dont elle deviendra la muse, Alain Resnais. Au fil d'une collaboration qui s'étend sur près de trois décennies, le cinéaste permettra à la comédienne de révéler les multiples facettes de son talent : héroïne tragique dans le sombre L'Amour à mort (1984) puis dans Mélo (1986), adaptation d'une pièce de Bernstein qui lui vaut un César de la Meilleure actrice en 1987, elle incarne la vive et énergique Odile dans On connait la chanson (1997). Passant du rire aux larmes au gré des six personnages du diptyque Smoking-No Smoking (1993), tantôt vertueuse tantôt vicieuse dans Coeurs (2006), elle donne de la voix dans le film-opérette Pas sur la bouche (2003).

Cette belle complicité avec Resnais n'empêche toutefois pas Sabine Azéma de se frotter très tôt à d'autres univers. Dès 1985, elle décroche un premier César pour sa composition de fille aimante dans Un dimanche à la campagne de Tavernier, qui la confronte ensuite aux fantômes de la Grande Guerre dans La Vie et rien d'autre. L'actrice retrouvera plus tard le monde des Poilus à l'occasion de La Chambre des officiers (2001), donnant une fois de plus la réplique à André Dussolier, et montrant par la même occasion à quel point ses choix de carrière vont souvent de pair avec des retrouvailles.

Vue chez Doillon, Mocky et Blier, Sabine Azéma gagne ses galons d'actrice populaire grâce à l'insolent Chatiliez qui lui confie le rôle de la bourgeoise coincée du Bonheur est dans le pré (1995), puis celui de la mère à bout de nerfs de Tanguy (2001). Actrice au jeu décidément éclectique, Sabine Azéma inspire aussi les jeunes réalisateurs : jouant les vamps aux côtés de Rouletabille dans Le Mystère de la chambre jaune de Podalydès (et sa suite en 2005), avant d'être choisie par une autre cinéaste de la nouvelle génération, Noémie Lvovsky (L'Ami de Fred Astaire). Elle cède ensuite à toutes les tentations dans l'hédoniste Peindre ou faire l'amour des frères Larrieu, qu'elle retrouve pour un déjanté Voyage aux Pyrénées en compagnie de Jean-Pierre Darroussin.

Les années suivantes sont, davantage encore que par le passé, celles des retrouvailles : avec son époux Alain Resnais pour Les Herbes folles en 2009 et Vous n'avez encore rien vu en 2012, qui marque leur neuvième collaboration. Jamais deux sans trois, elle remet également ça en 2009 avec les frères Larrieu dans Les Derniers jours du monde. A l'affiche de Donnant, Donnant d'Isabelle Mergault pour lequel elle sort un peu de sa famille de cinéma, l'actrice y donne tout de même la réplique à Daniel Auteuil, qu'elle retrouve par la suite comme metteur en scène dans La Fille du puisatier (2011).

Après avoir tourné dans Aimer, boire et chanter en 2014, le dernier film de Resnais avant sa mort, la comédienne est choisie pour présider le Jury de la Caméra d'Or lors du Festival de Cannes 2015.