Fils de l'acteur et scénariste Dominick Dunne, Griffin Dunne grandit à Los Angeles avant de s'installer à New York à l'âge de 18 ans pour devenir acteur. Il fait ses débuts au cinéma dans Un Jour, une vie en 1975, mais doit attendre six ans pour accéder à la notoriété grâce au film culte Le Loup-garou de Londres, réalisé par John Landis. Il enchaîne les tournages jusqu'à devenir la vedette et le co-producteur de la comédie noire After Hours, de Martin Scorsese. Ces deux rôles majeurs n'ont pourtant pas de réelles répercussions sur sa carrière, l'acteur étant souvent cantonné aux seconds rôles par la suite. On l'aperçoit dans Who's That Girl ? aux côtés de Madonna, Le Grand bleu, réalisé par Luc Besson, où il retrouve sa partenaire d'After Hours, Rosanna Arquette, ou encore My Girl, où il donne la réplique à Macaulay Culkin.

En 1996, Griffin Dunne se lance dans la réalisation. Son premier court métrage animé, Duke of Groove, est nommé à l'Oscar. Il passe au long métrage l'année suivante, mettant en scène Meg Ryan et Matthew Broderick dans Addicted to Love. Il dirige ensuite Nicole Kidman et Sandra Bullock dans Les Ensorceleuses. Ses longs métrages suivants, Famous et Fierce People, restent inédits en France. En parallèle à sa carrière de réalisateur, Griffin Dunne continue d'apparaître au cinéma et à la télévision, notamment dans 40 jours et 40 nuits, aux côtés de Josh Hartnett, ou encore dans la série Alias. En 2007, il met en scène Uma Thurman et Colin Firth dans Un mari de trop, et donne l'année suivante la réplique à John Malkovich dans The Great Buck Howard.