Malgré les réticences de sa famille qui tente de la ramener à la raison en la mettant en garde ("Faire un métier avec 98 % de chômeurs, c’était frôler l’inconscience"), la jeune Christine Citti n’en démord pas, elle veut devenir actrice. Elle fait ainsi ses débuts à 20 ans, en 1982, sous la houlette de Patrice Chéreau, avec qui elle prend des cours de comédie pendant deux ans, au Théâtre des Amandiers à Nanterre. Là, elle fait ses armes et a la chance de jouer aux côtés de comédiennes comme Juliette Binoche, ou encore Agnès Jaoui, expérience qui lui offre de solides bases.

Mais les débuts sont très difficiles : avant de percer au grand écran, elle est très présente à la télévision et accepte, pour gagner sa vie, de nombreux "sous seconds rôles", comme elle s'amuse à le dire avec recul. A force de persévérance, elle se fait connaître essentiellement dans les séries, notamment grâce à P.J. où elle interprète la femme d'un lieutenant de police. Puis elle incarne le capitaine Éloïse Rome, rôle principal d'une autre série policière, Les Enquêtes d'Eloïse Rome, durant 24 épisodes, avant de se consacrer presque uniquement au cinéma.

Après avoir participé à de nombreux "films alimentaires", elle décroche quelques rôles mineurs auprès de cinéastes confirmés, dans La Galette du roi de Jean-Michel Ribes en 1985, ou encore dans Ça commence aujourd'hui de Bertrand Tavernier en 1999. Elle s’essaye ensuite à la réalisation avec le film Rupture(s) en 1992 avec Emmanuelle Béart, amie de longue date avec qui elle avait déjà tourné son premier court-métrage en 1991, Le Bateau de Lu. Mais c’est au milieu des années 2000 que la comédienne commence à se faire connaître du grand public en incarnant Madame Chatel dans la comédie populaire Camping, puis Camping 2. Quelques années plus tard, elle retrouvera l’équipe des joyeux lurons formée par le tandem Dubosc/Onteniente dans Disco.

En 2005, Christine Citti interprète le rôle principal dans Suzanne de Viviane Candas, un film plus intimiste, plus poignant que ses précédentes apparitions dans des projets plus grand public ; puis, en 2006, elle joue dans La Tourneuse de pages, et est à l’affiche de Quand J'étais Chanteur, avec Gérard Depardieu et Cécile de France. 2007 est une année chargée pour l'actrice, qui enchaîne coup sur coup le tournage de Sans état d'âme, et occupe un rôle dans Le Réveillon des bonnes, une fiction télévisée, retournant par la même occasion à la petite lucarne, par où elle a commencé.

Mais les projets vont et viennent pour l'actrice qui a toujours du mal à s’imposer dans le paysage cinématographique français, sans doute à cause de sa silhouette trop fine. Les rôles qu’on lui offre sont donc restreints. Délestée de plusieurs kilos, elle déclare, avec son auto dérision habituelle, se sentir prête à "débuter une carrière de sex-symbol" et revient sur le devant de la scène avec le drame intimiste Je suis heureux que ma mère soit vivante, avant de travailler sous la direction de Claude Lelouch dans Ces amours-là en 2010. Malgré les quelques grosses productions qui jalonnent sa carrière, Christine Citti préfère se concentrer sur des projets plus intimes et personnels : elle est ainsi à l’affiche de Tue-moi en 2012, un drame évoquant les rapports complexes et inattendus entre une adolescente suicidaire et un détenu en cavale.

Même si sa carrière cinématographique se porte bien et que la précarité d’antan a laissé place à un joli palmarès, l’actrice n'en oublie pas pour autant ses premières amours et continue de jouer régulièrement au théâtre, chemin qu’emprunte désormais également sa fille aînée Marion.