Noah Wyle grandit à Hollywood en Californie avec ses six frères et soeurs. Attiré par la comédie depuis sa jeune adolescence, il participe à plusieurs pièces de théâtre au lycée. Après le bac, il prend un appartement sur Hollywood Boulevard et suit des cours d'art dramatique.

Il obtient ses premiers rôles à 17 ans, dans la mini série Blind Faith (1990) puis dans le film Crooked hearts (1991). Après une année de chômage, il apparaît dans le film Des hommes d'honneur (1992) aux côtés de Tom Cruise et Demi Moore, puis dans Swing kids (1993) dans la peau d'un jeune leader Nazi.

C'est le personnage du Dr Carter dans la série Urgences (1994) qui lui apporte la consécration. Avec son partenaire George Clooney, il apparaît en guest-star dans un épisode de Friends (1995) où ils jouent deux médecins (clin d'oeil à Urgences) qui sortent avec Monica et Rachel.

A la télévision, Noah Wyle tourne également des téléfilms tels que Les pirates de la Silicon Valley (1999) où il incarne Steve Jobs, fondateur de la société Apple, et The Librarian: Quest for the Spear (2004).