Après avoir débuté en réalisant des films d'entreprise pour Air France dans lesquels son frère Denis Podalydès participait déjà comme comédien, Bruno Podalydès crée la surprise en 1992 avec Versailles rive gauche, un court métrage qui remporte de nombreuses récompenses : Prix du Public et mention du Jury à Clermont-Ferrand, prix du Jury et de la Critique à Chamrousse et César du meilleur court métrage en 1993... Le film bénéficie par ailleurs d'un excellent bouche-à-oreille qui lui permet de séduire un large public.

En 1994, il récidive avec Voila, distingué au Festival de Venise la même année. Deux ans plus tard et toujours avec la complicité de son frère Denis, il réalise Dieu seul me voit (Versailles-chantiers), l'histoire tendre et burlesque d'un homme velléitaire qui partage son cœur et ses indécisions entre trois femmes. Cette comédie à l'imagination débridée reçoit le César du Meilleur premier long métrage en 1999. Marqué par le cinéma de Howard Hawks et d'Alain Resnais, initié au septième art par un père qui organisait des séances familiales le dimanche, Bruno impose un univers au ton particulier et très personnel. Il s'attache à y préserver une certaine forme d'insouciance, joue avec le vaudeville et multiplie les clins d’œil à ses cinéastes de chevet.

Scénariste de tous ses films, il cosigne avec son frère Liberté-Oléron, qui sort sur les écrans en 1999. Le film évoque les aventures d'une famille aux prises avec un voilier d'occasion qui sèmera la tempête le temps des vacances. En 2002, il change de registre avec l'adaptation d'un classique du roman policier signé Gaston Leroux. Le Mystère de la chambre jaune met en scène la plus fameuse des aventures de Rouletabille, ici interprété par son frère Denis Podalydès et accompagné de Sabine Azéma, Pierre Arditi, Jean-Noël Brouté, Olivier Gourmet, Michael Lonsdale et Claude Rich. En 2005, entouré des mêmes acteurs, il reste dans l'oeuvre de Gaston Leroux et adapte la suite, Le Parfum de la dame en noir.

Après cette incartade littéraire, Bruno Podalydès réalise le segment "Montmartre" du film collectif Paris, Je T'aime avant de revenir à Versailles et ainsi clore sa trilogie avec Bancs publics (Versailles rive droite), pour lequel il s'est entouré d'une pléiade de comédiens, de l'incontournable Denis Podalydès à Pierre Arditi en passant par Catherine Deneuve ou Mathieu Amalric. En 2012, c'est au tour de Valérie Lemercier d'intégrer son univers loufoque grâce à Adieu Berthe ou l'enterrement de mémé, sélectionné à la Quinzaine des réalisateurs de Cannes. Après le monde des pompes funèbres, il s'attache à dépeindre dans Comme un avion l'échappée bucolique d'un cinquantenaire qui embarque du jour au lendemain dans un voyage en kayak. 

Interprète discret dans ses propres films depuis le début, il se met à tourner sous la direction d'autres metteurs en scène à partir de 2011. On peut ainsi l'apercevoir notamment dans L'Elève Ducobu, où il campe le père du redoutable cancre, Le Fils de l'autre (2012), La fille du 14 juillet (2013), La Belle Saison (2015), Chocolat (2016) où il incarne Louis Lumière ou encore Un Beau Soleil Intérieur (2017). En 2018, il fait son retour à la réalisation et s'empare de la bande-dessinée pour enfants Bécassine!. Il enchaîne avec deux nouvelles réalisations : Les Deux Alfred et Wahou !, où il refait appel à ses acteurs fétiches. Parallèlement, on le voit dans les loufoques Cette musique ne joue pour personne et Les Complices.

En 2024, Bruno livre son 11ème long métrage, La Petite vadrouille, une comédie pour laquelle il retrouve Sandrine Kiberlain, Denis Podalydès, Florence Muller, Isabelle Candelier et Jean-Noël Brouté, tout en sollicitant plusieurs nouveaux venus dans son univers, comme Daniel Auteuil et Dimitri Doré.