Grâce à la série The Office (US) et son rôle du commercial rigolo Jim Halpert, John Krasinski connaît le succès dès le début de sa carrière. S'il avait auparavant joué quelques petits rôles au cinéma (Dr Kinsey, New York Taxi), c'est donc véritablement en 2005 que tout commence pour ce jeune homme qui, avant de se lancer pour de bon dans le métier, fréquente le Eugene O'Neill National Theatre Institute de Waterford, où il apprend la comédie.

Le succès de la sitcom lui ouvre donc les portes du septième art. Krasinski incarne d'abord le Caporal Harrigan dans le Jarhead - la fin de l'innocence de Sam Mendes, aux côtés de Jake Gyllenhaal, puis enchaîne avec Dreamgirls et les comédies The Holiday et Permis de mariage. Choisi en 2007 pour être la voix de Lancelot dans Shrek le troisième, il franchit un cap l'année suivante en donnant la réplique à George Clooney dans Jeux de dupes. En 2009, John Krasinski est pour la première fois en tête d'affiche avec Away We Go, road-movie sentimental qui lui permet de retrouver Sam Mendes. La même année, il passe derrière la caméra pour la comédie Brief Interviews with Hideous Men, restée inédite dans les salles françaises.

S'il continue de consacrer la majeure partie de son temps à The Office, l'acteur n'en oublie pas pour autant le grand écran, où il s'affiche par le biais de seconds rôles dans divers genres : la comédie romantique avec Nobody Walks et Duo à trois, le drame écologique avec Miracle en Alaska et Promised Land de Gus Van Sant. En 2013, alors que The Office s'achève, Krasinski se consacre principalement au doublage et prête sa voix à Monstres Academy des studios Pixar, à la version anglaise du Vent se lève de Miyazaki et au Prophète, long-métrage d'animation de Roger Allers. 

Après avoir tourné sous la direction de Cameron Crowe dans Welcome Back, le comédien se dévoile dans un registre musclé devant la caméra de Michael Bay. Dans 13 Hours, il se glisse dans la peau d'un Navy Seal luttant contre des terroristes à Benghazi en Libye. La même année, il renoue avec la réalisation en signant la comédie dramatique La Famille Hollar où il partage l'affiche avec Anna Kendrick. Si ces trois films ne rencontrent pas leur public, Krasinski renoue avec le succès dès 2017 grâce à un second rôle dans l'acclamé Detroit, où Kathryn Bigelow revient sur les émeutes raciales qui ont secoué la ville en 1967.

Mais c'est l'année suivante qu'il connaît la consécration grâce à sa troisième réalisation, Sans un bruit. Ce film d'horreur, plébiscité par le public et la critique, lui permet de diriger et de donner la réplique à sa compagne Emily Blunt. Le couple y incarne des parents qui tentent de survivre et de protéger leurs enfants dans un monde menacé par de mystérieuses créatures qui attaquent au moindre bruit. Cette même année marque son retour à la télévision : il décroche le rôle d'un personnage culte, celui de l'agent de la CIA Jack Ryan, dans une toute nouvelle série pour Amazon. Il succède à Harrison Ford, Alec Baldwin, Ben Affleck et Chris Pine qui ont déjà incarné au cinéma ce personnage créé par le romancier Tom Clancy.