Billy Zane débute sa carrière sur le grand écran en 1985 dans Retour vers le futur, dans lequel il fait partie de la bande du méchant, Biff Tannen. Un rôle qu'il reprendra quatre ans plus tard dans Retour vers le futur II, non sans être préalablement passé par la case angoisse avec Critters en 1986 et surtout Calme Blanc de Phillip Noyce en 1989, dans lequel il incarne l'inquiétant passager recueilli par le couple Nicole Kidman - Sam Neill.

Son physique imposant porte le comédien vers des rôles plutôt musclés. Militaire dans Memphis Belle de Michael Caton-Jones en 1990 et dans Sniper de Luis Llosa en 1993, Billy Zane participe au western Tombstone aux côtés de Kurt Russell et Val Kilmer la même année, puis passe à la comédie romantique en 1994 avec Only you de Norman Jewison.

Fantome du Bengale pour Simon Wincer en 1996, Billy Zane participe quelques mois plus tard à l'aventure de Titanic, dans lequel il interprète Cal Hockley, le fiancé de Kate Winslet. Plus discret les années suivantes, l'acteur revient sur le scène indépendante en 2001, avec des participations à Danny Balint de Henry Bean et CQ de Roman Coppola, entrecoupées par un petit rôle non-crédité dans Zoolander.

Il rejoint ensuite le casting de Boston Justice pour quelques épisodes. Il renouvelle l’expérience trois ans plus tard dans Charmed en tombant amoureux du personnage interprété par Alyssa Milano. 2004 marque un tournant important dans la carrière de Billy Zane puisqu'il passe pour la première fois derrière la caméra pour Big Kiss.

Il retrouve les années suivantes des rôles physiques avec La Vallée des loups et Opération Matchbox. Durant cette période, il enchaîne aussi les tournages de plusieurs films d’horreur et de science-fiction tels que BloodRayne ou Mad Zombies. La plupart du temps, ses films sont destinés au marché DVD. Le comédien aime néanmoins varier les registres et c’est pourquoi il n’hésite pas à jouer le manager de la chanteuse Ciara dans Mama, I want to sing ou à prendre part au triangle amoureux de Love N’Dancing en 2009.

Après un court passage dans la série Samantha Who ?, Billy Zane continue de beaucoup tourner, favorisant les thrillers et l’action avec notamment Border Run, dans lequel il est le frère de Sharon Stone. 2013 est une année chargée pour l’acteur qui est à l’affiche du remarqué Electrick Children mais également de The Employer et du biopic A Green Story, tous deux avec Malcom McDowell.