Ses études achevées, Steven Soderbergh multiplie les activités artistiques : il travaille comme monteur indépendant à Hollywood, écrit des scripts, tourne des courts métrages et monte une maison de production vidéo.

Le tournage du court-métrage Winston lui permet, en 1989, de financer Sexe, mensonges et vidéo, variation audacieuse sur la vie amoureuse et sexuelle récompensée par une Palme d'Or. Peu tenté par les sirènes commerciales, le cinéaste tourne alors d'ambitieux projets, du thriller existentiel (Kafka, 1991) au drame situé en pleine période de Dépression (King of the Hill, 1993), en passant par le cinéma expérimental (Schizopolis,1996). Échecs commerciaux, ces films achèvent néanmoins d'imposer l'homme comme l'un des cinéastes les plus doués de sa génération.

Ayant développé au fil des films un style de mise en scène légèrement sophistiqué, Soderbergh emprunte la voie d'un cinéma plus traditionnel avec le film policier Hors d'atteinte, porté par George Clooney et Jennifer Lopez, et le film noir L' Anglais, tout en s'accordant le privilège d'une liberté artistique totale (la radiographie désespérée du monde de la drogue avec Traffic, 2001).

En 2000, Julia Roberts dans la peau d'Erin Brockovich permet à Steven Soderbergh de remporter son premier succès populaire. Le cinéaste s'engouffre alors dans la voie d'un cinéma à la fois populaire et classieux (le film de braqueurs Ocean's eleven et ses suites : Ocean's 12 et Ocean's 13). Réputé pour son indépendance, il confirme une nouvelle fois un vrai goût pour l'éclectisme en signant entre-temps la comédie expérimentale Full frontal et le film de science-fiction Solaris.

Producteur hyperactif via sa société Section eight, qu'il a montée avec son complice George Clooney, il ne délaisse pas pour autant sa carrière de réalisateur. Après avoir tourné l'un des segments du film à sketches Eros, il met en scène Bubble, un drame expérimental à petit budget qui défraye la chronique en sortant simultanément en salles et en DVD aux États-Unis. Puis il retrouve Clooney acteur pour The Good German, un thriller romantique se déroulant pendant la Seconde Guerre mondiale.

Dès lors, le réalisateur ne quitte plus les plateaux de tournage. Après avoir bouclé l'ambitieux diptyque consacré à Che Guevara (récompensé à Cannes par le prix d'interprétation pour Benicio Del Toro), il enchaîne, fidèle à son habitude, avec un film plus confidentiel et expérimental : Girlfriend Experience, porté par la star du X Sasha Grey. Quelques semaines plus tard, The Informant ! sort sur les écrans français. Le long métrage se penche sur un scandale financier en adoptant le ton de la comédie, emmené par un certain Matt Damon, habitué de la caméra de Soderbergh, et qui retrouve le réalisateur en 2011 pour Contagion, film catastrophe au casting quatre étoiles centré sur un virus dévastateur ravageant l'humanité.

L'année suivante marque pour le cinéaste le début d'une triple-collaboration avec Channing Tatum. Il l'engage d'abord sur Piégée (2012), thriller à mi-chemin entre Nikita et La Mémoire dans la peau, là encore interprété par un groupe de comédiens des plus confirmés, mais dont l’héroïne est campée par une inconnue : Gina Carano. Cette même année, il dirige à nouveau l'acteur dans Magic Mike, dont l'action prend place dans le milieu du strip-tease masculin, puis en 2013 dans le thriller psychopharmacologique Effets secondaires (dans lequel il retrouve aussi Jude Law et Catherine Zeta-Jones).

L'année suivante, il change de registre avec le biopic Ma vie avec Liberace présenté en compétition à Cannes pour lequel il retrouve deux acteurs qu'il connait bien : Matt Damon et Michael Douglas. Le metteur en scène passe aussi par la case petit écran avec la réalisation d'épisodes de The Knick et Mosaic. Il revient au cinéma en 2017 avec Logan Lucky, mêlant film de braquage et comédie déjantée avec Channing Tatum, Adam Driver et Daniel Craig. Très prolifique, il dirige Claire Foy dans le thriller Paranoïa et tourne à l'iPhone High Flying Bird, sur les coulisses de la NBA. Il collabore ensuite deux fois avec la grande Meryl Streep, sur The Laundromat : L'affaire des Panama Papers (2019) et La Grande traversée (2021).