Fils de marin, Lance Henriksen passe son enfance à Bornéo, aux Iles Fidji et en Malaisie. Cette jeunesse aventureuse lui rend vite intolérable les contraintes d'une scolarité traditionnelle. Renvoyé de plusieurs lycées, il part sur les routes à l'âge de douze ans et, après une adolescence mouvementée, intègre l'Actor's Studio. Il décroche son premier rôle dans la reprise off-Broadway de Three plays of the sea d'Eugene O'Neill et enchaîne au milieu des années 70 deux apparitions sous la direction de Sidney Lumet dans Un après-midi de chien (1975) et Network (1976). Une troisième suivra en 1981 avec Le Prince de New York.

Agent de la CIA dans Rencontres du troisième type (1977), officier dans La Malédiction II (1978), astronaute dans L'Etoffe des héros (1983), inspecteur de police dans Terminator (1984)... son visage buriné ne passe plus inaperçu. En 1986, pour Aliens le retour, James Cameron lui confie le rôle de l'androïde Bishop, un personnage qui reviendra dans Alien 3 (1992) et Alien vs. Predator (2004) sous une forme dérivée.

Habitué au registre fantastique et horrifique, il participe au film de vampires Aux frontières de l'aube (1987), à The Horror show (1989), Absolom 2022 (1994), Powder (1995) ou encore Scream 3 (2000). De 1996 à 1999, il est la vedette de la série Millennium, qui lui vaut trois citations consécutives aux Golden Globes. Dans ce programme sombre et violent, créé par Chris Carter, le papa de X-Files, il est un ancien agent du FBI capable de lire dans les pensées des criminels. 

À l'aise dans les prestations de bad guy, il s'en prend à Mickey Rourke dans Johnny belle gueule (1989) et à Jean-Claude Van Damme dans Chasse à l'homme (1993) de John Woo. Egalement peintre et potier au talent reconnu, Lance Henriksen tente d'élargir son répertoire en incarnant le fidèle ami d'Andy Garcia dans le polar Jennifer 8 (1992), l'un des patients du psychiatre Bruce Willis dans le thriller Color of night (1994), un as de la gâchette dans le western Mort ou vif (1995) et en prêtant sa voix au personnage de Kerchak dans le dessin animé Tarzan (1999).

Si sa carrière est toujours aussi prolifique depuis le début des années 2000, les productions dans lesquelles il tourne sont néanmoins mineures : il apparaît dans quantité de films fauchés destinés à alimenter le marché de la vidéo et du DVD. En parallèle, il est sollicité pour de nombreux jeux vidéos (Mass Effect, Detroit: Become Human) et prête sa voix à plusieurs séries animées, telles que La Légende de Korra et Tron : La Révolte. 

Après quelques apparitions télévisées (DC's Legends of Tomorrow, Into the Badlands, Blacklist), il revient sur le devant de la scène en 2021 avec Falling, où il est dirigé par Viggo Mortensen, qui lui donne également la réplique. Ce drame sur l'amour filial, sélectionné au Festival de Cannes 2020, offre à Henriksen l'opportunité de s'illustrer dans un registre plus intimiste et dramatique, en incarnant un patriarche violent à la santé déclinante.