L'adaptation de Hitman a débuté lorsque les producteurs Charles Gordon, Adrian Askarieh, et le coproducteur Daniel Alter en ont acheté les droits pour la Twentieth Century Fox. Intéressé par le projet, EuropaCorp décida de s'y associer. Producteurs du premier film de Xavier Gens, Frontières, Pierre-Ange Le Pogam et Luc Besson ont alors suggéré aux cadres de la Fox de jeter un oeil sur ce film, qui les a convaincu de donner le feu vert pour engager le cinéaste sur ce projet.
Pour le rôle de Nika, la production a dû auditionner pas moins de 200 femmes, avant de tomber sur la perle rare : Olga Kurylenko, que le réalisateur Xavier Gens a rencontré très peu de temps avant le début du tournage.
Les acteurs bénéficiaient de quatre versions de leurs armes. Une arme qui ne devait pas tirer était systématiquement remplacée par une version en latex : plus légère, elle ne risquait pas ainsi de blesser les cascadeurs et/ou les comédiens. Si les acteurs devaient tirer, ils devaient alors utiliser soit une réplique appelée "non gun", qui est en fait une arme électrique qui ne tire pas, mais dont la gâchette déclenche une flamme au bout du canon; soit une arme dite "à canon bouché", dans laquelle on utilise des cartouches sous-dosées. Enfin la dernière alternative reste les balles à blanc, qui demande tout de même un certain nombres de mesures de protections (visiaires en plexiglas pour les caméramens par exemple).
Pour le fameux code-barre tatoué sur la nuque de l'Agent 47 (ces deux chiffres désignant en fait les deux derniers du numéro de ce code-barre), l'équipe utlisait chaque matin un...tampon qu'elle appliquait sur la nuque de Timothy Olyphant.
Grand amateur de jeux vidéo, Xavier Gens avait d'autant plus à coeur de soigner sa vision de l'univers de l'Agent 47, que la franchise des Hitman est l'une de ses préférées. Il explique : "le principal challenge était de respecter un maximum, que ce soit dans les costumes ou les décors, l'univers graphique et la direction artistique du jeu, tous deux très marqués. Le jeu se déroule dans des ambiances de pays de l'Est, dans des lieux très influencés par l'univers de John Le Carré. Au moment de commencer le film, je me suis d'ailleurs replongé dans l'ambiance post-mur de Berlin, alors que l'influence communiste telle qu'on la trouvait dans les films des années 70 ou 80 était encore perceptible."
C'est en le voyant dans le rôle du bad guy de Die Hard 4 - retour en enfer que les producteurs ont décidé de choisir Timothy Olyphant pour incarner l'Agent 47. Xavier Gens explique : "l'idée était de choisir un acteur froid qui soit capable de passer d'une émotion fermée à des sentiments subtilement humains. Dès que j'ai rencontré Timothy, j'ai su que c'était lui. C'est un garçon qui possède en lui quelque chose de sombre et de mystérieux. [...] Nous avions aussi besoin d'un homme solide avec beaucoup d'intensitéet et d'élégance. Le fait qu'il ait pratiqué la natation en compétition lui donnait aussi une grâce et une souplesse qui servaient le personnage. Il bouge comme un félin."
Une version director's cut devrait voir le jour en DVD en 2008, rajoutant notamment plusieurs plans sensiblement plus violents que ceux montrés dans l'exploitation salle.
Depuis plus d'une dizaine d'années, l'univers du jeu vidéo est devenu l'une des principales sources d'inspiration du cinéma; avec plus ou moins de bonheur. En 1992 sortait Super Mario Bros avec dans le rôle-titre Bob Hoskins, qui enfilait la célèbre salopette de la mascotte de Nintendo. C'était la première fois qu'une franchise de jeu vidéo était transposée sur grand écran. On compte également la saga des Mortal Kombat, celle de Tomb raider dans laquelle Angelina Jolie prête ses plantureuses courbes à l'héroïne Lara Croft; les trois volets du survival horror Resident Evil emmenés par Milla Jovovich. Il faut également citer les oeuvres d'Uwe Boll (The House of the dead, Alone in the dark, BloodRayne,...), que beaucoup d'aficionados des jeux vidéo considèrent comme le fossoyeur du genre. Enfin, il faut citer le Silent Hill de Christophe Gans, une des meilleurs adaptations de franchise vidéoludique jamais portée à l'écran selon l'avis de nombreux gamers.
La musique du teaser du film, le célèbre "Ave Maria" composé par Schubert, est aussi celle du 4e volet des aventures d'Hitman (Hitman : Blood Money), sorti en 2006 sur consoles et PC.
Le scénariste du film, Skip Woods, a également écrit celui d'Opération Espadon, dans lequel John Travolta tient le rôle-titre.
Le personnage de Yuri, un redoutable et perfide agent russe, a été confié à Robert Knepper, bien connu des téléspectateurs pour son rôle de Theodore "T-Bag" Bagwell, dans la série Prison Break. "Je voyais Yuri comme un personnage froid, manipulateur, et très sec : physiquement, je cherchais un mélange entre Iggy Pop et Vladimir Poutine !" raconte le réalisateur. Il ajoute : "le jour où Robert Knepper nous a dit oui, on a su que ce serait un vrai cadeau pour le film. Dans Prison Break, j'appréciais particulièrement sa façon de jouer avec son visage. Bien qu'adorable, il est capable de paraître vicieux tout en faisant passer beaucoup d'émotion. Pour être plus crédible, il a appris le russe et il cherchait des justifications permanentes à son personnage."
Lorsque le projet Hitman a été annoncé en juin 2005, c'est Vin Diesel qui devait à la fois être le producteur exécutif du film, mais surtout incarner le célèbre agent 47. Puis Jason Statham, plébiscité par les aficionados du jeu, a un temps été attaché au projet pour endosser le costume du tueur; mais il a rapidement décliné l'offre. C'est finalement Timothy Olyphant qui reprend le rôle-titre.
Le tournage de Hitman s'est déroulé sur douze semaines à Sofia et dans les studios Boyana Films en Bulgarie; mais aussi en Afrique du Sud, à Istanbul, à Saint Pétersbourg et à Londres. La ville de Sofia a servi de décor pour toutes les scènes où l'action est censée se dérouler en Russie. Les décorateurs ont alors recréé les statues et des monuments, y compris dans la gare de Sofia où ils ont implanté un bas-relief retraçant l'histoire des cheminots russes.
Depuis la création de la saga par le studio Io Interactive en 2000, les quatres volets qui composent la série des Hitman (Hitman; Hitman 2 : Silent Assassin; Hitman Contracts; Hitman : Blood Money) ont été vendus à plus de 5 millions d'exemplaires au total, devenant au passage l'une des franchises les plus rentables de l'industrie vidéoludique.