C'est au moment où David Lynch est occupé à l'élaboration de la première saison de Twin Peaks, en 1989, que le producteur de la série et ami du réalisateur, Monty Montgomery, lui montre une nouvelle de Barry Gifford, Wild at heart : the story of Sailor and Lula, qu'il souhaiterait mettre en scène. Lynch se passionne immédiatement pour l'histoire et avoue au producteur son envie de réaliser lui-même l'adaptation.
Le cinéaste livre très rapidement un scénario, et, dès le 9 août 1989, le tournage peut commencer. Il sera détendu, notamment grâce au fait que David Lynch ait contacté une partie de l'équipe présente sur le tournage de Blue velvet, à commencer par Laura Dern ; de même, Nicolas Cage se présente immédiatement comme le mieux placé pour incarner Sailor. Le tournage se finit en octobre, soit trois mois après le début.
Dans le film, on peut voir des habitués de la planète Lynch : Isabella Rossellini (vue dans Blue velvet, 1986), Sherilyn Fenn (la fille dans l'accident, vue dans la série télévisée Twin Peaks), ou encore Sheryl Lee (la bonne sorcière, vue dans Twin Peaks).
Sailor et Lula contient de nombreux clins d'oeil cinéphiliques. Citons des références à La Nuit des morts vivants, L'Homme à la peau de serpent, Le Magicien d'Oz et à La Vengeance aux deux visages.
Durant le tournage du film, Laura Dern s'évanouit après avoir fumé quatre cigarettes à la suite comme lui avait demandé de le faire David Lynch.
C'est réellement Nicolas Cage qui interprète les chansons du King, dont Love me tender.
Sailor et Lula aura lancé la carrière musicale de Chris Isaac qui interprète pour ce film la chanson Wicked again, un futur tube.
Pour éviter que son film ne soit classé X, David Lynch s'est retrouvé obligé de remonter, dans la version montrée aux Etats-Unis, la séquence de la mort de Bobby Peru. Il a ainsi fait en sorte que la tête du personnage ne soit pas vue en train de se détacher du corps.
Sailor et Lula marque les retrouvailles de David Lynch avec le compositeur Angelo Badalamenti. Tous les deux ont auparavant travaillé ensemble sur Blue velvet (1986). Leur collaboration fructueuse se poursuivra avec Twin Peaks (1992), Lost highway (1997), Une histoire vraie (1999) et Mulholland Drive (2001).
Sailor et Lula marque la quatrième collaboration entre David Lynch et le directeur de la photographie Frederick Elmes. Ces derniers avaient auparavant travaillé ensemble sur le court-métrage The Amputee (1974) et les longs Eraserhead (1977) et Blue velvet (1986).
Sailor et Lula est adapté d'un roman de Barry Gifford intitulé Wild at heart : the story of Sailor and Lula. Ce dernier est également l'auteur de la nouvelle 59 degrees and raining : the story of Perdita Durango qui a été portée à l'écran par Alex de la Iglesia sous le titre de Perdita Durango. Il a par ailleurs participé avec David Lynch à l'écriture du scénario de Lost highway.
Présenté au Festival de Cannes en 1990, Sailor et Lula obtint la Palme d'or.
Diane Ladd, la véritable mère de Laura Dern, fut nominée à deux reprises dans la catégorie Meilleur second rôle féminin : pour les Oscars et les Golden Globes 1991.