Le point de départ de ce film est une anecdote personnelle de Christine Dory : "Une amie avait acheté, dans une brocante, une robe qui ne lui allait pas du tout. Je l'ai essayée et elle m'allait à merveille, mais mon amie a refusé de me la prêter. Chacune était très gênée d'avoir mis l'autre dans une situation embarrassante et n'en finissait plus de s'excuser : elle, de m'avoir refusé la robe, et moi, d'avoir osé la lui demander !" La cinéaste commença à écrire Blonde et Brune à partir de cette situation qui lui faisait penser à un début de filmde Jacques Demy.
Un jour où Christine Dory parlait de ce projet à une amie cinéaste, Mariana Otero, celle-ci lui conseilla de lire Les Mémoires de deux jeunes mariées de Honoré de Balzac, qui raconte l'amitié de deux jeunes filles engagées dans des destinéesopposées. La réalisatrice pensa d'abord adapter le livre, mais renonça assez vite. Néanmoins, le roman de Balzac laissa son empreinte dans le film.
Comédie, Blonde et Brune ne l'est pas tout à fait. La réalisatrice s'explique : "je ne pense pas que Blonde et Brune soit une comédie du genre comédie, même si j'espère que le film est drôle. La comédie s'appuie sur une mécanique de récit qui "éclaire" tous les recoins d'une histoire. Il y a dans Blonde et Brune une certaine opacité, on ne comprend pas forcément tout, mais ce n'est pas necessaire pour apprécier le film. Jetenais à ce que le film propose diverses entrées possibles, que la porte soit ouverte à de multiples interprétations, que l'on ne se retrouve pas face à une fiction à sens unique."