Drugstore cowboy est l'adaptation du roman autobiographique et éponyme de l'Américain James Fogle. Celui qui a été confronté à la drogue dans les années 70 se trouvait toujours incarcéré lors du tournage du film de Gus Van Sant. Son emprisonnement faisait suite à un cambriolage de pharmacies.
Avec Drugstore cowboy, le septième art assiste à l'éclosion de Gus Van Sant, cinéaste atypique se partageant entre films d'auteur et productions plus populaires. L'Américain signe ainsi des oeuvres personnelles (My Own Private Idaho, Even cowgirls get the blues), des productions plus grand public (Prête à tout, Will hunting), à portée volontiers humaniste (A la rencontre de Forrester). Gus Van Sant aime également se montrer en marge de la production hollywoodienne classique, comme lorsqu'il tente l'exercice de style osé avec Psycho (remake plan par plan du Psychose d'Alfred Hitchcock) ou qu'il aborde le massacre de Columbine (Elephant, Palme d'Or 2003 à Cannes).
Drugstore cowboy marque le retour en haut de l'affiche de Matt Dillon. Grand espoir du cinéma américain, l'acteur s'était révélé en 1983 dans Outsiders de Francis Ford Coppola pour connaître par la suite une difficile traversée du désert de plusieurs années. Relancé par son rôle de toxicomane cambrioleur de pharmacie, le "beau gosse" du cinéma américain confirmera avec des prestations dans Un baiser avant de mourir, Prête à tout (pour lequel il retrouve Gus Van Sant), le Albino Alligator de Kevin Spacey ou encore Mary à tout prix. En 2002, Matt Dillon se lance dans la réalisation avec City of ghosts.
L'écrivain William Burroughs, à qui l'on doit notamment Le Festin nu, est au générique de Drugstore cowboy. Celui qui a toujours eu une position très souple par rapport à la drogue effectue dans le film un monologue qu'il a lui-même rédigé.
Drugstore cowboy a reçu un accueil très favorable de la part des professionnels : le long-métrage de Gus Van Sant a notamment reçu cinq Independant Spirit Award en 1990, dont ceux du Meilleur scénario et du meilleur acteur pour Matt Dillon. Il a également obtenu le Prix C.I.C.A.E. lors du Festival de Berlin la même année. Enfin, le film a été récompensé de trois prix par la National Society of Film Critics : Meilleur film, Meilleur réalisateur et Meilleur scénario.