L'Enquête corse est adapté de la BD homonyme de Pétillon, dessinateur au Canard Enchaîné et concepteur de l'affiche du film. L'album s'est vendu à plus de 300 000 exemplaires en France et en Corse, il s'agit de la plus grosse vente depuis Astérix en Corse.
L'Enquête corse marque les retrouvailles de Jean Reno et Christian Clavier, les deux acteurs s'étant déjà donné la réplique dans Opération corned-beef (1991), Les Visiteurs (1993) et ses suites Les Couloirs du temps, les visiteurs 2 (1998) et Les Visiteurs en Amérique (2001). Jean Reno dit à propos de son partenaire : "C'est un vieux camarade, je l'aime beaucoup. Il est fidèle, il a beaucoup de talent, il a aussi beaucoup d'esprit. Nous fonctionnons très bien ensemble".
Jean Reno explique comment il en est venu à attraper l'accent corse pour les besoins du tournage : "J'avais envie que Leoni ait vraiment quelque chose de l'île, mais je ne voulais pas que les Corses tombent de leur fauteuil en entendant son accent. Alors comme lorsqu'on est gamin et que l'on passe ses vacances dans une région à accent, j'ai un peu traîné là-bas et je l'ai attrapé ! Sur place, au milieu des Corses, j'ai essayé de saisir leur musique, et puis je l'ai testée sur place."
Pour un maximum d'authenticité, Alain Berberian et Christian Clavier ont engagé des acteurs corses recrutés dans de nombreuses troupes de théâtre de l'île. "Cela a créé une synergie d'acteurs corses autour de nous, a précisé l'acteur. Il y avait Jean, Alain Berberian, moi et.... la Corse et lesCorses !"
Alain Berberian se souvient comment il est venu à choisir Caterina Murino pour le rôle de Léa : " Pour le personnage de Léa, je voulais une actrice incroyablement belle. J'ai toujours été amoureux de Claudia Cardinale et je rêvais de filmer une belle comédienne italienne ! Caterina Murino correspondait parfaitement. Elle a le charme et l'énergie. Nous l'avons rencontrée lors du casting à Rome. Face à Palmer, elle est aussi séduisante en manipulatrice qu'en jeune femme sous le charme. "