Deux ans avant d'être repéré avec Les Valseuses de Bertrand Blier, l'acteur Gérard Depardieu avait déjà travaillé aux côtés de l'actrice Jeanne Moreau dans Nathalie Granger en 1972. Il a alors 24 ans seulement.
Marguerite Duras était connue pour son perfectionnisme et réécrivait certains livres dont elle n’était pas satisfaite. Son expérience cinématographique est venue de son insatisfaction de la part des adaptations qui avaient été faites de ses romans et le scénario de Nathalie Granger, suivi de La Femme du Gange, ont été publiés après la sortie du film, chez Gallimard.
Les quelques techniciens de Nathalie Granger, Duras tournant avec une équipe réduite (une douzaine de personnes), sont tous présents au casting du film, incarnant divers petits personnages et plusieurs figurants. Seule Duras ne tient aucun rôle dans sa propre réalisation.
Ce film est notamment connu des fans de Marguerite Duras pour ne pas être leur préféré dans sa filmographie. Nathalie Granger est un long-métrage transitoire, avant que l'auteur ne décide de filmer selon cette fameuse économie verbale qui caractérise ses réalisations postérieures. Il apparaît alors à beaucoup de cinéphiles sur le mode de la sensiblerie (dans le bon sens du terme), comme y reviendra la réalisatrice dans son dernier film en 1985, "Les Enfants".
A la sortie de son film, en 1972, Marguerite Duras décrira elle-même son film dans un texte publié par le journal Combat, en l'introduisant selon ces termes : "Une caméra pénètre dans une maison, c’est l’après-midi, au printemps, elle regarde, voit. […] La caméra rencontre ici deux sortes d’événements. Des événements visuels. Des événements sonores. Ici, l’événement visuel, ce sont les femmes rencontrées. Et l’événement sonore, c’est une voix qui raconte que deux jeunes gens tueurs cernés dans la forêt de Dreux à une cinquantaine de kilomètres du lieu de tournage, vont être capturés."
Nathalie Granger fait partie des oeuvres de Duras qui reviennent sur la maternité. Le point de vue est ici celui d'Isabelle et de son amie, qui tentent tant bien que mal de s'occuper de cet ouragan qu'est la petite Nathalie. La maison devient une projection de la conscience de ses habitants.
Le tournage de Nathalie Granger s'étend des mois, d'avril à mai 1972 à Neauphle-le-Château dans les Yvelines, justement là où se tient l'action du film. Le tournage est presque, en temps et en lieu, la réplique du scénario du film. Cette maison, filmée par Duras, n'est par ailleurs autre que sa propre demeure.