L'Ennemi naturel est le premier long-métrage de Pierre Erwan Guillaume, ancien étudiant à la Femis, au département scénario. Il y a écrit des courts-métrages avec ses camarades de promotion, de futurs cinéastes qui ont pour nom Hélène Angel, Jean-Paul Civeyrac ou encore Orso Miret. Plusieurs réalisatrices ont fait appel à ses talents de scénariste : on le retrouve au générique de Haut les coeurs ! de Solveig Anspach, La Répétition de Catherine Corsini ou encore France boutique de Tonie Marshall. Pierre-Erwan Guillaume a également signé deux courts-métrages très remarqués, Les Fourmis rouges, présenté à Cannes en 1996 et Bonne résistance à la douleur qui avait valu à son interprète principal, Jalil Lespert (l'un des deux héros de L'Ennemi naturel), le Prix d'interprétation au Festival de Clermont-Ferrand en 1999.
Pierre Erwan Guillaume évoque la relation ambiguë qui se noue entre les deux personnages centraux du film, Luhel et Tanguy : le premier "est une sorte d' "adulte vierge". Il s'est fabriqué une vie bien réglée (...) Il ne s'est jamais posé de questions sur lui-même, sur ses désirs refoulés, sur la profondeur de ses sentiments." Le second "incarne la virilité avec tout ce qu'elle a d'attirant mais aussi de vulgaire. Tanguy est une "nature" qui ne se retient pas. Du coup ça arrangerait bien Luhel de pouvoir le résumer à un monstre. Mais Tanguy est plus complexe qu'il en a l'air. Il renvoie Luhel aux questions essentielles : qu'est-ce qu'être un homme ? Qui est mauvais, qui est bon ? Où est le vrai courage ? Et surtout : où est la beauté ? Est-ce qu'elle est dans la transparence et les bons sentiments, ou bien dans quelque chose de plus complexe et de moins lisse ?"
Les deux rôles principaux de L'Ennemi naturel sont tenus par Jalil Lespert et Aurélien Recoing, des comédiens qui ont en commun d'avoir été révélés par Laurent Cantet : Lespert dans Ressources humaines, le premier long-métrage du cinéaste en 1999, et Recoing dans son film suivant, L' Emploi du temps, en 2001.
Avec L'Ennemi naturel, Pierre Erwan Guillaume a fait le pari de mêler réalité et fantasme. Le cinéaste précise ses choix de mise en scène : "J'étais à la recherche d'une vérité intime. J'ai essayé d'aller le plus loin possible dans l'exploration de nos fonctionnements, de ce qui nous détermine. Contrairement à un film naturaliste qui chercherait une vérité factuelle, le fantasme fait ici partie de la réalité (...)les scènes fantasmées du film font partie intégrante du récit. Elles sont très marquées, elles se fichent du réalisme comme du bon goût, elles arborent la part de trivialité du désir. Je ne veux pas éluder cette part-là, donc je la filme (...) A la mise en scène, je n'avais pas le droit de me censurer. Je devais oser ces plans un peu outrés de fantasmes, autant que la simplicité d'un plan fixe qui traque la vérité d'un instant, ou encore ces scènes de nuits américaines retravaillées en numérique, juste pour retrouver la sensation du douvenir d'une nuit étoilée, qu'aucune pellicule ne permet de capter."
Le cinéaste explique pourquoi il a choisi de se frotter au genre policier : "Il n'y a pas l'ombre d'un flingue dans ce film. Ce qui m'intéresse dans le fait divers policier, c'est d'aborder ce monde où le passage à l'acte est possible. Accéder à cette part d'humanité effrayante, qui nous échappe et nous fascine en même temps, qu'on réussit d'habitude à repousser en dehors de nos vies. Je voulais confronter Luhel à un univers dans lequel il ne serait jamais allée sans une obligation professionnelle (...) L'histoire l'oblige à abandonner tous ses repères, à se mettre en danger (...) C'est dangereux de s'accepter entièrement, c'est dangereux d'affronter l'inconnu, de ne pas se ranger dans les codes d'un milieu. Mais en même temps, c'est ça qui vaut la peine : on peut s'y égarer, se retrouver à poil, s'y détruire, mais quand on arrive à y survivre, on a tout gagné."
Dans le cadre des lectures publiques de scénarios, qui constituent un des temps forts du Festival Premiers plans d'Angers, Aurélien Recoing avait lu en 2002 le scénario de L'Ennemi naturel, qui avait alors pour titre Animal.
Originaire de Bretagne -il a grandi à quelques kilomètres de la digue qu'on voit dans le film-, Pierre Erwan Guillaume revient sur le rôle que jouent ces paysages du Finistère dans le film : "Ce paysage n'est ni romantique, ni pittoresque (...) il est presque abstrait. Pour moi c'est autant la Bretagne qu'un paysage de tragédie grecque. je ne fréquentais pas cet endroit plus qu'un autre, quand j'étais enfant, mais il m'a marqué et a beaucoup stimulé mon imagination. Surtout ces granits gigantesques empilés autour d'une digue en béton dans une impression de chaos total alors qu'ils sont là depuis des millions d'années. J'aimais bien l'idée de faire débarquer le jeune lieutenant Nicolas Luhel dans cet environnement primitif, organique."
L'Ennemi naturel est l'un des longs-métrages dont le tournage avait été interrompu le 8 juillet 2003, journée de solidarité avec les intermittents du spectacle, alors en lutte contre un projet de changement de leur statut.