Mes meilleurs copains est le premier film exclusivement co-écrit par Jean-Marie Poiré et Christian Clavier. Ils avaient déjà collaboré ensemble, mais avec d'autres scénaristes, dans Le Père Noël est une ordure (1982), Papy fait de la résistance (1983) et Twist again à Moscou (1986). Ils réitèreront l'expérience pour Operation Corned-beef (1991), Les Visiteurs (1993), Les Anges gardiens (1995), Les Couloirs du temps (1998) et Les Visiteurs en Amérique (2001).
Afin de pouvoir reconstituer avec soin les années 60/70, Jean-Marie Poiré fouilla dans toute sa maison pour retrouver tous les documents susceptibles de l'aider.
Film de potes comme son titre l’indique, Mes meilleurs copains possède, sur le papier, tout pour devenir un succès commercial. Le réalisateur du Père Noël est une ordure et de Papy fait de la résistance aux commandes, un casting quatre étoiles (Gérard Lanvin, Christian Clavier, etc.) et une histoire porteuse d'amitié rappelant plusieurs références incontournable en la matière (Un éléphant, ça trompe énormément et sa suite, mais aussi Les Copains d'abord de Lawrence Kasdan).
Pourtant, lors de sa sortie, Mes meilleurs copains est un échec retentissant en salles : à peine 360 000 entrées sur le sol français ! C'est même le long métrage de Jean-Marie Poiré qui a le moins bien marché, lui qui était habitué à de gros cartons au box-office.
En son temps, ce revers tant critique que commercial avait beaucoup marqué le metteur en scène compte tenu du fait qu'il s'agit de son film le plus personnel : pour l’écrire, il a puisé dans ses propres souvenirs et a voulu donner forme à une histoire drôle, tout en racontant quelque chose de profond sur ses personnages. Jean-Marie Poiré avait confié au micro d'AlloCiné :
"C'est un film que j'aime beaucoup, mais je crois que le public n'attendait pas ça. Peut-être que si j'avais signé d'un autre nom ça aurait marché... Mais je m'en suis rendu compte, car comme le film ne marchait pas j'étais allé dans une salle de banlieue et j'ai vu le public arriver en se frottant les mains et se disant "on va voir des conneries" mais il n'y avait pas assez de gags, c'était trop intellectuel. Le film a failli me faire arrêter le cinéma, je me suis recyclé dans le théâtre et la publicité."
Toutefois, Mes meilleurs copains est par la suite devenu culte au rayon film de potes, de par ses qualités artistiques bien sûr, mais aussi grâce à ses nombreux passage à la télévision. Côté box-office, le réalisateur se rattrapera avec plusieurs grands succès comme Les Visiteurs et ses 13,8 millions d'entrées (qui est au jour d’aujourd’hui le dixième plus gros succès en France de tous les temps), Les Visiteurs 2 : Les couloirs du temps (8 millions) ou encore Les Anges gardiens (5,8 millions).