Interprète d'Al Capone dans Les Incorruptibles, Robert De Niro poursuit son chemin au coeur du syndicat du crime. Il a ainsi incarné l'apprenti mafieux "Johnny Boy" Civello dans Mean streets (1973), le Parrain Vito Corleone dans sa jeunesse dans Le Parrain, 2e partie (1974), le gangster juif "Noodles" Aaronson dans Il etait une fois en Amerique (1984), l'inoubliable Jimmy Conway des Affranchis (1990), sans oublier le mafieux-rigolo et déprimé Paul Vitti, dans Mafia blues (1999) et Mafia blues 2 - la rechute (2002).
Interprète de Patty LoPresti, qui a succédé à Paul Vitti à la tête de sa branche de la mafia, l'actrice Cathy Moriarty a pu retrouver Robert De Niro, qu'elle avait côtoyé sur les plateaux de Raging Bull en 1980 et dans Copland en 1997. Mafia blues 2 marque également les retrouvailles de la comédienne avec Billy Crystal, son partenaire dans Forget Paris en 1995.
Suivant l'avis du Docteur Stephen A. Sands, conseiller en psychiatrie sur les plateaux de Mafia blues 2, Robert De Niro a visité l'unité psychiatrique d'un hôpital durant la phase de pré-production du film, afin de mieux cerner les problèmes que devrait affronter son personnage.
Afin de s'assurer de la véracité des conseils prodigués par Ben Sobel (Billy Crystal), la production de Mafia Blues 2 s'est attachée les services d'un psychiatre, le Docteur Stephen A. Sands. Celui-ci avait déjà soigné un véritable membre de la mafia, le célèbre Vincent Gigante, l'un des plus puissants chefs de la mafia new-yorkaise dans les années 80 et 90.
Grand moment au programme de Mafia Blues 2 : Robert De Niro poussant la chansonnette sur les airs de West side story pour les besoins d'une scène de prison, où son personnage doit faire croire qu'il n'a plus toute sa tête. A cette occasion, l'acteur a retrouvé le coach vocal Michael Dansicker, qu'il avait rencontré sur les plateaux de Mon beau-père et moi.
A la recherche d'une trame pour donner une suite au succès de son premier Mafia blues, Harold Ramis a trouvé l'inspiration dans un article du quotidien américain New York Times. Celui-ci s'intéressait à la figure du psychiatre dans la série Les Sopranos, situé comme Mafia blues dans le monde de la mafia, et à ce que le médecin cherchait à accomplir vis-à-vis de son client Tony Soprano.
Outre les comédiens Robert De Niro, Billy Crystal, Lisa Kudrow et le réalisateur Harold Ramis, de nombreux membres de l'équipe de Mafia blues ont repris du service pour Mafia blues 2. Ainsi le scénariste Peter Tolan et la plupart des producteurs, comme Paula Weinstein, Jane Rosenthal et Suzanne Herrington.
Alors que les équipes de Mafia blues 2 étaient en plein tournage dans les rues de New York, elles ont été interrompues par la visite de ... Bill Clinton, dont l'un des bureaux se situait non loin de là. L'ancien Président des Etats-Unis n'a pas manqué de se faire prendre en photo et discuter avec les acteurs et les techniciens.
Surpris par le succès du premier Mafia Blues en 1999 (plus de 100 millions de dollars de recettes américaines) que la productrice Paula Weinstein qualifie de "magique", les producteurs, acteurs et le réalisateur Harold Ramis ne souhaitaient tout de fois pas remettre le couvert dans n'importe quelle condition. "Nous ne voulions pas lancer un deuxième film juste pour le plaisir de la faire", explique Paula Weinstein, "surtout si cela revenait à nous répéter". Pour Billy Crystal, "nous sommes revenus car il y avait une bonne histoire à raconter, car la relation entre Ben Sobel et Paul Viti n'était pas encore été totalement étudiée dans le premier film"
La très grande majorité des scènes de Mafia blues 2 a été tourné entre avril et juin 2002 dans les rues de New York, ville dans laquelle se situe l'action du film mais aussi de son prédécesseur Mafia Blues. Une logique voulue par souci de réalisme mais aussi par patriotisme, la totalité des membres de l'épique désirant rester à New York malgré le traumatisme des attentats du 11 septembre 2001.