Les Mutants de l'espace marque une nouvelle étape technique dans l'évolution du dessin de Bill Plympton. Celui-ci y a affiné une méthode mise au point pour son long métrage précédent :
"J'ai décidé il y a quelques années d'abandonner le dessin au crayon de couleur [...] parce que cela demandait trop de travail et ne pouvait refléter complètement ce que j'avais en tête. Avec L' Impitoyable Lune de miel, j'ai utilisé des photos en noir et blanc de jouets miniatures que j'ai peintes à l'huile, et aussi utilisé des collages photos. [...] Avec Les Mutants de l'espace, cette technique a atteint sa maturité."
L'idée de départ de Les Mutants de l'espace est à peine moins farfelue que le dessin animé lui-même. Interrogé à ce sujet, Bill Plympton confessait ainsi :
"Je lisais un magazine et je suis tombé sur une photo de Laika, le chien cosmonaute russe. Je me suis mis à penser que la pauvre bête était toujours là-haut, en orbite autour de la Terre, probablement folle à lier et qu'il y avait certainement d'autres animaux de laboratoire [...] abandonnés dans l'espace. Que se passerait-il si ils se rassemblaient et engendraient une armée de mutants ?"
Les Mutants de l'espace a reçu le Grand Prix du Festival du film d'animation d'Annecy en 2001.
Alors que son oeuvre est, pour le moins, non conformiste et provocatrice, Bill Plympton prétend être, au quotidien, tout l'inverse d'un perturbateur, fut-ce pour la bonne cause. Il regrette ainsi : "Les gens pensent que je suis quelqu'un de scandaleux, de choquant, quand en réalité je suis quelqu'un de bien élevé, doux et timide."