Pour Jacques Gamblin et Zinedine Soualem c'est la deuxième aventure qu'ils entreprennent avec Philippe Lioret. En effet, l'un et l'autre avaient déjà tourné ensemble sur Tenue correcte exigée
Mademoiselle est le troisième long métrage que réalise Philippe Lioret, après Tombés du ciel (1993) et Tenue correcte exigée (1996).
Pour Philippe Lioret Mademoiselle « est né de l'envie de faire un film avec Sandrine. Sans se connaître, on s'était déjà croisé ; elle souhaitait faire une comédie et on a failli tourner ensemble Tenue correcte exigée, ce qui n'a pas pu se faire pour une histoire de dates. Après ça, je me suis lancé dans l'écriture d'un scénario que j'ai abandonnée au bout de six mois, mais dont il m'est resté une envie, celle de raconter « tout ce qu'on aurait pu faire et qu'on n'a pas fait. » Ca me donne le vertige, ça. C'est ce que j'ai voulu évoquer dans Mademoiselle… »
Jacques Gamblin et Sandrine Bonnaire étaient mariés dans le film de Claude Chabrol Au cœur du mensonge… Avec Mademoiselle, ils sont devenus amants.
« (…) être à la caméra, c'est m'impliquer en même temps que les acteurs et ne pas rester sur ma chaise pendant qu'ils travaillent, » précise Philippe Lioret «mais c'est surtout parce que je tiens à les regarder sous l'angle du spectateur et que je déteste ce maudit combo devant lequel tout le monde s'agglutine après chaque prise et sur lequel on ne voit aucun détail, alors que tout est dans le détail justement, dans la nuance, surtout la justesse… le fameux « j'y crois – j'y crois pas. »