Le film trouve son point de départ dans une anecdote réelle : le réalisateur Sam Levinson avait oublié de remercier son épouse au moment de la première d’Assassination Nation, en 2018.
Tourné entre le 17 juin et le 2 juillet 2020, Malcolm & Marie a été l'une des premières productions soumises aux règles sanitaires de la COVID-19.
C'est Zendaya elle-même qui a contacté le réalisateur Sam Levinson à l'annonce du confinement pour lui demander d'écrire et de réaliser un long métrage original.
Avec Malcolm & Marie, le metteur en scène Sam Levinson retrouve la comédienne Zendaya après la série Euphoria.
Pour créer un décor propice à cette esthétique glamour, l'équipe de Malcolm & Marie a investi le Caterpillar House, un ranch contemporain situé sur les collines de la réserve de Santa Lucia, au centre de la Californie.