Le Blues de Ma Rainey est adapté de la pièce du même nom d’August Wilson (deux fois lauréat du prix Pulitzer). Le film est réalisé par George C. Wolfe (Le Second souffle) et produit par Denzel Washington et Todd Black (Fences).
Viola Davis a déjà joué dans un film adapté d'une pièce d'August Wilson. Il s'agit de Fences (2016), où elle donnait la réplique à Denzel Washington (qui officiait également en tant que réalisateur et producteur).
Chadwick Boseman incarne Levee, un trompettiste de talent. Il s’agit du dernier rôle de l’acteur, emporté par la maladie le 28 août 2020. Denzel Washington était son mentor depuis ses débuts.