Le réalisateur Paul Greengrass et Tom Hanks avaient déjà collaboré sur Capitaine Phillips (2013), inspiré d'une histoire vraie. L'acteur incarnait un capitaine confronté (en compagnie de son équipage) à la prise d'otages de son navire par quatre pirates somaliens, entre le 8 et le 12 avril 2009.
L’enfant au centre de La Mission est interprété par Helena Zengel, révélée par le drame allemand Benni en 2019, dans lequel elle joue une fille de neuf ans enfermée dans une violence qu'elle n'arrive plus à contenir.
La Mission est adapté du roman du même nom écrit par Paulette Jiles et publié pour la première fois en 2016. Cette romancière à la carrière impressionnante avait par ailleurs déjà travaillé pour le cinéma avec l'écriture du scénario du drame Rose's House en 1977.
Si La Mission permet à Tom Hanks de jouer dans son premier western, il avait prêté sa voix au cowboy Woody dans les quatres Toy Story. L'acteur retrouve par ailleurs dans ce film une certaine Mare Winningham, plus de trente ans après la comédie policière Turner & Hooch.