Pour ce quatrième opus, le réalisateur Genndy Tartakovsky a laissé sa place au duo Derek Drymon / Jennifer Kluska, auteurs du court-métrage Les Monstrueux animaux, situé dans l'univers d'Hôtel Transylvanie.
Dans Hôtel Transylvanie: Changements monstres, Kevin James a cédé sa place à Brad Abrell au doublage de Frankenstein (Jim Carrey a un temps été envisagé). De même pour Adam Sandler en Dracula, remplacé par Brian Hull.
Hôtel Transylvanie (2012) avait rapporté 378 millions de dollars, Hôtel Transylvanie 2 470 et Hôtel Transylvanie 3 527, pour des budgets compris entre 80 et 85 millions de dollars. Un quatrième film a donc rapidement été mis en chantier par Sony Pictures Animation.
D’abord programmé pour une sortie en salles le 1er octobre 2021, Hôtel Transylvanie: Changements monstres a connu un premier report au 22 décembre 2021. En avril 2020, alors que la pandémie de COVID-19 a forcé presque toute la planète à se confiner, la sortie est avancée au 6 août 2021. Ce n’est que le début d’une suite de rebondissements...
En août 2021, avec la progression fulgurante du variant Delta aux Etats-Unis, Sony prend la décision d’annuler la sortie en salles de son film et entre en discussion pour vendre les droits de distribution à une plateforme de streaming. C’est finalement Amazon Prime Video qui fait l’acquisition de ces droits pour un montant de 100 millions de dollars.