Mutafukaz est un hommage qu'a voulu rendre le réalisateur Run à Los Angeles, une ville qui le fascine depuis toujours pour "son histoire, son atmosphère, son multiculturalisme...". C'est ainsi qu'il a conçu Dark Meat City où se déroule son film et qu'il présente comme "une soeur jumelle maléfique de L.A.".
Si Mutafukaz est un film d'animation porté sur l'action, le réalisateur Run explique toutefois avoir voulu traiter de sujets profonds comme la quête d’identité, notre place dans la société, l’amitié et l’amour : "J’ai joué sur toutes les idées préconçues portées par la culture pop avec de nombreuses références à l’imaginaire américain qui a frappé mon imagination d’adolescent français."
Quant au graphisme, il mêle la culture West Coast, les références issues de séries B et de l'âge d'or de la SF américaine, "conférant à Mutafukaz une singulière atmosphère parfois sombre, parfois bling-bling, souvent paranoïaque, mais toujours fun et second degré".
Mutafukaz est à l'origine une série de bandes dessinées française de Run publiée pour la première fois en 2006. Après avoir été vendue à 145 000 exemplaires dans le monde, elle est adaptée en court-métrage, Mutafukaz - Opération Blackhead, sélectionné et récompensé en festivals.
Mutafukaz est produit par la société française Ankama spécialisée dans la création artistique et numérique. Après avoir créé les jeux vidéo Dofus et Wakfu, elle signe la série d'animation Wakfu et se diversifie en éditant des bandes dessinées et de la musique. En 2016, Ankama se lance à l'assaut du grand écran avec Dofus - Livre 1 : Julith.
Mutafukaz fait le choix de l'animation traditionnelle, à l'heure des productions qui privilégient les images de synthèse, et a fait appel au studio d'animation japonais Studio 4°C. Une centaine de dessinateurs ont conçu des milliers de croquis et ont coloré à la gouache les décors qui ont ensuite été numérisés.
Mutafukaz est co-réalisé par Run et Shojiro Nishimi. Ce dernier a notamment travaillé comme animateur sur Akira, Mind Game et comme directeur de l'animation sur Amer Béton.
Orelsan et Gringe prêtent respectivement leur voix à Angelino et Vinz. Les deux hommes ont formé en 2013 les Casseurs Flowters puis se sont donnés la réplique au cinéma dans Comment c'est loin et à la télévision dans la série Bloqués.