Cléopâtre fut récompensé par quatre Oscars sur ses neuf nominations : Meilleure direction artistique; Meilleure photographie, Meilleurs costumes, et Meilleurs effets visuels.
En 1961, lorsque Rouben Mamoulian abandonne le tournage de Cléopâtre, c'est Elizabeth Taylor qui suggère le nom de Joseph L. Mankiewicz pour le remplacer.
Le tournage de Cléopâtre est la cause indirecte du renvoie de Marilyn Monroe par la Fox. Le film coûta énormément d'argent à la Fox à cause de l'état de santé très fragile de Elizabeth Taylor qui par ses absences régulières fit perdre beaucoup de temps et d'argent, mais étant protégée par son contrat, elle ne pouvait pas être remplacée et surtout elle ne le souhaitait pas. La Fox au même moment tourne un autre film "something's got to give" de George Cukor où Marilyn joue, mais étant très nerveuse et mal en point, elle n'est présente que treize jours sur trente faisant ainsi retarder elle aussi un tournage. La Fox qui ne peut plus se permettre d'avoir des retards dans ses tournages, décide de la renvoyer et de l'attaquer en justice pour lui réclamer 500 000 $US. Un an plus tard, les charges sont abandonnées et le tournage est attendu pour l'automne, mais dans la nuit du 4 au 5 aout 1962, Marilyn se donne la mort laissant "something's got to give" inachevé.
Cléopatre fut interprétée pour la première fois à l'écran par l'actriceTheda Bara en 1917, ce fut ensuite Claudette Colbert sous la direction de Cecil B. de Mille en 1934, Vivien Leigh en 1945, et Pascale Petit en 1963.
Joseph L. Mankiewicz espérait que le film sortirait en deux parties, comme le prévoyait son script. La première devait être consacrée à "César & Cléopâtre", et la seconde à "Antoine et Cléopâtre". Chacune de ces parties devait durer 3h00. La Twentieth Century Fox s'est évidemment opposé à cette coupe, préférant une seule version de (plus ou moins) 4h00 telle que nous la connaissons aujourd'hui. Les deux heures manquantes, dont on sait qu'elles existent car confirmées par le réalisateur lui-même à l'époque, n'ont à ce jour pas été retrouvées.
C'est Rouben Mamoulian qui commence le tournage du film le 30 septembre 1960 en tant que réalisateur mais il abandonne en janvier 1961 pour être remplacé le même mois par Joseph L. Mankiewicz.
Le budget alloué aux costumes de Elizabeth Taylor fut à la hauteur de la production : pharaonique. Soit un budget de 194.800 $ pour les 65 costumes de l'actrice. Sa garde-robe incluait même une robe réalisée avec de l'or 24 carats.
Durant l’automne 1961, Elizabeth Taylor et Richard Burton, qui étaient tous deux mariés, tombent éperdument amoureux l’un de l’autre. Alors que des rumeurs sortent des murs des studios, la presse s’empare du sujet. Pour alimenter ces rumeurs, un journal italien déclare que c’est Joseph L. Mankiewicz et Taylor qui ont une aventure, et que Burton sert seulement de couverture. Burton réplique en lançant à Mankiewicz : "Euh… Monsieur Mankiewicz, est-ce que je dois encore coucher avec elle ce soir ?" Mais Mankiewicz affirma non sans malice : "La vérité, c’est que Richard Burton et moi sommes amants. Elizabeth Taylor nous sert de façade.", avant d’embrasser Burton sur la bouche.
A la proposition du rôle, Liz Taylor aurait répondu sur le ton de la plaisanterie : "Dites leur que je le ferai pour un million de dollars". C'est le cachet qu'elle toucha effectivement et grâce auquel elle devint en octobre 1959, la première star à avoir gagner un million de dollars pour un film.
En 1958 c'est Joan Collins qui passe un casting pour le rôle mais figurant déjà dans un film similaire quelques années auparavant (Terre des pharaons de Howard Hawks, 1953), elle devra céder sa place à Audrey Hepburn qui ne sera pas choisie. C'est donc Elizabeth Taylor qui sera définitivement retenue.
Cette superproduction a nécessitée deux ans de préparation à la Fox et dix mois de tournage. Elle fut longtemps le plus gros budget de l'histoire du cinéma, considérant que les 44 millions de dollars de 1963, équivalaient en 2007, en tenant compte de l'inflation, à 297 millions de dollars.