La Dernière leçon est l'adaptation du récit autobiographique homonyme que Noëlle Châtelet a publié au Seuil, en octobre 2005. L'auteure y raconte le suicide de sa mère, Mireille Jospin, fervente militante de l’ADMD (Association pour le droit à mourir dans la dignité), qui mit fin à ses jours le 6 décembre 2002. Elle avait 92 ans. L'ouvrage, qui relate les trois derniers jours de vie de la mère de l'écrivain, a été couronné du Prix Renaudot des Lycéens 2004.
Marthe Villalonga joue Madeleine, qui a 92 ans, or dans la réalité la comédienne en a 83 puisqu'elle est née le 20 mars 1932. Pascale Pouzadoux explique comment et pourquoi elle a été choisie : "On a réfléchi aux actrices autour de quatrevingt cinq ans mais qui font vraiment dame âgée, avec des cheveux blancs. C’est notre distributeur qui nous a donné l’idée de Marthe Villalonga. Non seulement elle fait vraiment grand-mère, mais en plus elle est très populaire et suscite d’emblée la sympathie."
Pascale Pouzadoux a elle-même accompagné une personne en fin de vie, mais dans son cas il s'agissait de quelqu’un de malade et de jeune. La cinéaste avait 30 ans et a eu l'impression de "rater les choses". Le livre de Noëlle Châtelet lui a ainsi montré à quel point l'écrivaine et sa mère avaient partagé plus de choses que la cinéaste et son ami. C'est de ce postulat qu'est né le film.
Lorsqu'elle a lu le livre de Noëlle Châtelet il y a dix ans, Pascale Pouzadoux a voulu obtenir les droits pour l'adapter mais l'écrivaine a refusé, au même titre que d'autres cinéastes lui ayant proposé. "Elle venait de vivre cette histoire, c’était trop tôt pour elle de la voir transposée à l’écran. Alors je suis partie sur d’autres projets, mais je continuais à penser à cette histoire. J’ai donc persévéré 10 ans plus tard et là, j’ai eu de la chance. Je suis tombée au bon moment…", explique Noëlle Châtelet.
Ce qui a intéressé Noëlle Châtelet dans les précédents films de Pascale Pouzadoux était le fait qu'il s'agisse de comédies, l'auteure ne souhaitant pas que La Dernière leçon soit plombant ou juste émouvant, mais surtout drôle. "L’humour est un prisme pour pouvoir supporter la condition humaine. Pourquoi certains films sont difficilement soutenables quand ils deviennent dramatiques et abordent la mort ? Parce que le réalisateur en a retiré le rire et la vie. Mais la mort, ce n’est pas ça. Quand elle devient imminente, un sentiment de survie et de dernier souffle extrêmement puissant s’installe à l’intérieur du corps et on se dit : « carpe diem. »", confie la réalisatrice.
Les Invasions barbares (2002), qui raconte les derniers jours d'un professeur de fac malade en compagnie de ses amis et sa famille, a servi de référence au film de par son aspect à la fois dramatique et drôle.
A l'instar du livre de Noëlle Châtelet, Pascale Pouzadoux a voulu via son film défendre une cause, celle de donner aux personnes âgées en fin de vie le choix de partir sans souffrir. Il s'agit également d'un aspect qui a plu à l'auteure qui est engagée sur cette thématique.
"Inspiration libre du livre de Noëlle Châtelet transposée dans une famille fictive" est une mention précisée dans le générique de fin. Ainsi, le film retranscrit philosophiquement l’idée du livre, mais pas dans les faits : "Noëlle et ses frères et soeurs ne voulaient pas qu’on les reconnaisse, et effectivement, ce ne sont pas eux – traiter un frère qui fait de la politique n’était pas le sujet. On a donc créé autour du noyau mère-fille du livre une famille fictive, composée de protagonistes aux points de vue très différents", explique Pascale Pouzadoux.
Marthe Villalonga et Sandrine Bonnaire avaient déjà joué une scène ensemble dans Les Innocents de Téchiné.
Par rapport à l'esthétique du film, les deux mots d’ordre étaient simplicité et sobriété, contrairement aux précédents films de Pascale Pouzadoux qui n'étaient pas conçus pour être réalistes : "Pour la première fois de ma vie, je n’ai pas cherché à être absolument dans l’efficacité. J’ai osé les silences, les regards qui parlent à la place des dialogues, les plans séquences, avec le moins de musique possible."