Le cinéaste Stephen Herek renoue avec le grand écran avec La Fabuleuse Gilly Hopkins après avoir surtout officié à la télévision lors des années 2000. En effet, c'est à lui que l'on doit quelques comédies populaires des années 80 et 90 comme Critters, Les 101 dalmatiens ou Mister G.
La Fabuleuse Gilly Hopkins est tiré d'un roman à succès publié en 1978 écrit par Katherine Paterson et intitulé Gilly et la grosse baleine. L'auteure est une sommité aux USA, ayant reçu de nombreux prix pour son travail dans la catégorie litérature jeunesse. Avant Gilly Hopkins, un autre de ses romans a été adapté au cinéma en 2007, il s'agit du Royaume de la rivière rebaptisé pour le cinéma Le Secret de Terabithia.
C'est le fils de l'auteure Katherine Paterson, David Paterson, qui s'est occupé d'écrire le scénario du film d'après le roman de sa mère.
Sophie Nélisse, qui incarne Gilly Hopkins dans le film, est une actrice canadienne âgée de 15 ans. Cette surdouée de la comédie a déjà une filmographie étoffée. Elle s'est en effet illustrée en 2012 aux côtés de Fellag dans le touchant Monsieur Lazhar avant d'être la tête d'affiche de La voleuse de livres en 2014. L'année suivante, elle donne la réplique à Tobey Maguire dans Le Prodige avant de tenir à nouveau un premier rôle dans La Fabuleuse Gilly Hopkins.
Après l'avoir dirigé en 1996 dans Les 101 dalmatiens dans lequel elle tenait le rôle de Cruella D'Enfer, Stephen Herek retrouve Glenn Close 20 ans après pour La Fabuleuse Gilly Hopkins. La comédienne interprète Nonnie Hopkins.
La Fabuleuse Gilly Hopkins possède un casting 4 étoiles comprenant 2 actrices oscarisées. En effet, Kathy Bates, qui incarne Maime Trotter dans le film, a reçu la statuette de meilleure actrice en 1991 pour son rôle glaçant dans Misery ; quant à Octavia Spencer qui joue Miss Harris, elle est la lauréate de l'Oscar du meilleure second rôle féminin en 2012 pour La Couleur des sentiments.
C'est Danny Glover qui aurait dû interpréter M. Randolph avant que celui-ci ne soit contraint de laisser sa place à Bill Cobbs à cause d'un conflit d'emploi du temps.
Pour se plonger dans son rôle de mère de famillé d'accueil, Kathy Bates s'est inspirée de sa nièce Linda qui a déjà été confrontée à cette situation. Elle a également construit son personnage de manière physique en participant à la confection de sa perruque et de sa prothèse dentaire. Ces accessoires lui ont permis d'entrer dans la peau de la gentille et généreuse Maime Trotter.
Pour interpréter le rôle d'un vendeur de tickets de bus qui tente d'empêcher Gilly de fuguer, la production a fait appel à Toby Turner, figure reconnue des internets américains. Le jeune homme est suivi par des millions d'internautes sur sa chaîne Youtube via son pseudo Tobuscus. Le comédien est en quelque sorte le Norman ou le Cyprien américain.