A l’origine, Anomalisa était une pièce de théâtre écrite pour être entendue ; les acteurs interprétaient oralement leurs textes et étaient accompagnés de cartons narrant l’histoire. David Thewlis, Jennifer Jason Leigh et Tom Noonan incarnaient déjà leurs personnages respectifs, tandis que Carter Burwell signait la musique. Lorsque Duke Johnson a fait part de son envie d'adapter la pièce, Charlie Kaufman s'est d’abord montré réticent à l'idée de traduire en images ce qui ne pouvait l'être. Malgré les difficultés de production, Anomalisa a vu le jour dix ans plus tard.
Les figurines des personnages principaux n'ont pas été créées de toutes pièces mais ont été inspirées de modèles réels. Après avoir cherché sur Internet le candidat idéal pour donner ses traits à Michael Stone, Duke Johnson a découvert en son ex beau-frère le visage se rapprochant le plus du héros. Le personnage de Lisa s'inspire quant à lui d'une anonyme croisée dans un restaurant. Les deux ont dû être pris sous toutes les coutures et en s'exprimant de toutes les manières possible, afin que la sculpteuse Carol Koch retravaille au plus près la modélisation des visages.
Pour fabriquer les marionnettes, Starburns Industries a fait appel à l'impression 3D, seule à même, selon la responsable des marionnettes Caroline Kastelic, d'apporter le réalisme recherché par l'équipe. D'abord modélisés au sein du logiciel 3D Zbrush, les 1261 visages et les 150 figurines ont été imprimées et changées en fonction de la scène. En revanche, tout le reste, des 18 décors aux 1000 accessoires, ont été produits à la main.
Afin de donner vie aux figurines, l'équipe devait s'armer de patience. Chaque scène pouvait nécessiter jusqu'à plusieurs semaines de travail : après avoir placé les personnages dans le décor, les animateurs devaient à chaque fois définir le placement de la caméra (parfois en la collant au sol) et en régler l'optique, tout en réglant minutieusement l'éclairage. Au total, 118 089 photographies ont été prises et assemblées pour créer un long-métrage de 90 minutes.
En plus de s'attacher au réalisme des personnages en soignant les moindres détails (brillant des yeux, irrégularité des traits), Charlie Kaufman a tenu à laisser visibles les coutures de chacun des visages. Ceux-ci ne sont donc pas retouchés par ordinateur en post-production, comme le veut l'usage, et conservent l'aspect rugueux voulu par les réalisateurs pour illustrer le mal-être de Michael Stone. "En ce qui nous concerne, on ne voulait pas lutter contre les techniques qu’on employait. Symboliquement et métaphoriquement, cette décision créative contribuait fortement à ce qu’on essayait de faire et de dire avec ce film", explique Kaufman.
Pour les deux réalisateurs, le mélange de stop-motion et de "poupées" conçues de manière réaliste offre une dimension supplémentaire à l'intrigue, resserrée autour d'un homme marqué par la banalité de son existence. Les manipulations des animateurs, visibles à l'écran, apportent un sentiment de vie selon Duke Johnson. Un point qui va jusqu'à devenir un cas de conscience pour le personnage lors d'une séquence, perpétuant la liste des personnages inventés par Charlie Kaufman qui ont conscience de leur propre statut au sein du film (comme dans Adaptation et sa séquence de la master-class de scénario).
Le 11 Juillet 2012, Charlie Kaufman et Duke Johnson ont fait appel à la plateforme de financement participatif Kickstarter pour voir naître leur projet. En quelques jours, le minimum espéré a été atteint. Une aubaine pour les cinéastes et Starburns Industries, qui avaient pour désir de financer le film sans subir l’interférence des studios hollywoodiens. Au final, 400 000 dollars ont été collectés par les seules donations individuelles, permettant au projet initial de 40 minutes de devenir un long-métrage de 90 minutes.
Anomalisa a été nominé dans la catégorie "meilleur film d'animation" à de prestigieuses cérémonies, dont les Golden Globes et les Annie Awards. Il a concouru sans distinction de genre à la Mostra de Venise, duquel il est ressorti vainqueur du Grand Prix. Aux Independant Spirit Awards, il a décroché une nomination de la meilleure actrice dans un second rôle pour Jennifer Jason Leigh.