Lou ! Journal infime est l'adaptation de la bande dessinée de Julien Neel, qu'il a décidé d'adapter lui-même au cinéma. Il a eu l'idée de cette histoire en constatant un manque de présence féminine chez les héros de BD. La naissance de sa fille l'a incité à en créer une. L'auteur pensait d'abord adapter le Tome 4, très cinématographique, mais après des essais d'écriture, il décida de revenir aux sources du récit, à savoir la relation de Lou avec sa mère. Ainsi, il n'adapta pas un tome précis, mais s'inspira de l'univers de Lou pour écrire le scénario.
Julien Neel, inspiré par les nombreuses histoires que lui lisait sa mère, commença très jeune à inventer les siennes. A l’âge de 10 ans, il réalisa une bande dessiné du film Duel, de Steven Spielberg, uniquement à partir de ce que lui avait raconté un de ses amis. Cette petite œuvre de 30 pages fit briller les yeux de son institutrice, qui appuya son passage en 6ème, en dépit de son manque de travail. Cette pratique du dessin constitue l’héritage de son père et de son grand-père, qui étaient illustrateurs : "Quand je les regardais dessiner, je pouvais mesurer les efforts et le temps que l’on passait à construire une illusion, trait après trait", raconte-t-il.
"Adolescente blonde d’environ 12 ans, grosse personnalité, créative, un peu timide, naturelle, attachante et une manière gracieuse de se déplacer". Pas moins de 5 000 jeunes filles se sentirent concernées, 3 000 furent approchées au casting sauvage puis, après un tri photos et mails, 500 candidates se présentèrent au casting. L’heureuse championne de cette course au premier rôle fut Lola Lasseron.
Actrice reconnue du cinéma français, habituée des plateaux de films d’auteurs comme ceux de Chabrol, Corneau ou Honoré, Ludivine Sagnier ne pensait pas tourner dans Lou ! Journal infime, jusqu’à ce qu’elle demande à sa nièce son avis sur la bande dessinée. Après avoir lu les bd, l’actrice fut conquise par l’univers et insista beaucoup auprès de Julien Neel pour qu’il lui donne le rôle : "Je suis touchée par sa détermination à être heureuse impérativement, même si elle est toute seule pour élever sa fille. C’est un combat dans lequel je me reconnais", explique l’actrice.
Après une petite apparition dans Casse-tête chinois de Cédric Klapisch, c'est le premier grand rôle de Kyan Khojandi, auteur et interprète de Bref. Dans Lou ! Journal infime, il interprète Richard, le voisin de Lou et sa mère.
C’est la seconde fois que Nathalie Baye interprète la mère de Ludivine Sagnier, dans un tout autre genre que la première fois dans La Californie de Jacques Fieschi, en 2005.
Le monde de Lou ! Journal infime est fortement inspiré de différent univers culturels, comme celui de la culture pop et l’art contemporain, le courant architectural du Bahaus, des dessins animés japonais de Amer Béton, des films Blade Runner, The Party et ceux de Jacques Tati. Des références qui donnent une réalité temporelle particulière au film, à la fois rétro et futuriste. Ce sentiment est amplifié par le fait qu’aucun logo et aucune marque n’est identifiable à l’écran.
Le directeur de la photographie Pierre Milon s’est inspiré de classiques hollywoodiens tournés entièrement en studio, comme La Corde ou Pas de Printemps pour Marnie d’Alfred Hitchcock, ainsi que des grandes comédies musicales en Technicolor. Il a également pris pour référence les films de Quentin Dupieux, qui excelle dans la maîtrise du cadre et de la mise au point. Une esthétique artificielle assumée qui cherche à éloigner le film du réel.