La distribution des rôles féminins de 3 coeurs a beaucoup bougé. En effet, à l'origine, ce n'était pas Charlotte Gainsbourg mais la comédienne Marion Cotillard qui était pressentie pour le rôle de Sylvie. Idem pour celui de Sophie, la soeur de Sylvie, dont le rôle avait été confié à Léa Seydoux, puis finalement donné à Chiara Mastroianni.
Habitué à brosser des portraits de femmes d'époque tantôt tourmentées, parfois révoltées, souvent passionnées (Les Ailes de la colombe, La Désenchantée, La fille seule, Villa Amalia, Les Adieux à la reine...), le réalisateur Benoît Jacquot a écrit ici un premier rôle masculin spécialement pour l'acteur belge Benoït Poelvoorde afin de mettre en lumière les doutes et les errances d'un homme qui passe à côté d'un amour d'une nuit.
Le réalisateur Benoît Jacquot a essentiellement posé sa caméra dans la ville de Valence, lieu où le héros de l'histoire, Marc (Benoït Poelvoorde), se rend pour une mission professionnelle. C'est dans cette commune de la Drôme qu'il va faire la rencontre de Sylvie (Charlotte Gainsbourg) en même temps que celle de cette ville dont il arpente la gare, le centre-ville ou encore les bars. Pourquoi le choix de Valence ? Pour ses ruelles entrelacées propices à l'errance du personnage de Marc et au chassé-croisé qu'il vit avec Sylvie, confie le cinéaste au micro de France 3 Rhône-Alpes. L'équipe du film a également tourné quelques scènes au jardin des Tuileries, sur le Pont Royal, dans le village de Les Vans et le Bois de Païolive en Ardèche. Le tournage a débuté le 16 septembre et s'est étalé sur quarante-cinq jours.
Pour son 21ème long-métrage, Benoït Jacquot revendique l'inspiration du réalisateur américain John M. Stahl, qui a fait du mélodrame sa spécialité, signant des films en costumes, lyriques et tourmentés, tels que Le Secret magnifique (1935), Veillée d'amour (1939), Les Clés du royaume (1944) ou encore Pêché mortel (1946).
Catherine Deneuve joue ici un rôle qu'elle connaît bien puisqu'elle campe la mère de Charlotte Gainsbourg mais aussi celle de Chiara Mastroianni (Sophie), cette dernière n'étant autre que la fille qu'elle a eue avec l'acteur italien Marcello Mastroianni en 1972.
Le réalisateur Benoît Jacquot retrouve Catherine Deneuve dix ans après avoir tourné le téléfilm Princesse Marie dans lequel la comédienne jouait Marie Bonaparte. Alors mariée au prince Georges de Grèce, elle entama une relation, professionnelle, avec le célèbre thérapeute viennois Sigmund Freud.
Julien Boivent, qui signe co-signe le scénario de 3 Coeurs, avait déjà collaboré avec Benoît Jacquot à deux reprises sur Villa Amalia (2009) et Au fond des bois (2010).