Alexandre Jardin a eu l'idée de La Vraie vie des profs après une "tournée" dans de nombreux collèges et lycées de France, dans lesquels il partageait avec les élèves sa passion de la lecture. Cependant, le scénariste ne désirait pas écrire une histoire du point du vue des adultes, mais plutôt de celui des enfants.
Avec La Vraie vie des profs, Emmanuel Klotz et Albert Pereira Lazaro réalisent leur premier film en prises de vues réelles après Lascars en 2009, où ils imaginaient le quotidien d'une cité en plein été.
Les réalisateurs ne désiraient pas faire un film à caractère social, sur les difficultés d'un collège, mais plutôt se rapprocher de la magie et de la poésie d’œuvres comme Les Goonies (1985), "Tom Sawyer" de Mark Twain ou le "Club des cinq" écrit par Enid Blyton. Se connaissant depuis 13 ans, Albert Pereira Lazaro et Emmanuel Klotz se sont aussi servis de leurs souvenirs d'enfance, à l'époque où ils faisaient les 400 coups ensemble.
C'était presque une évidence que l'actrice Audrey Fleurot tourne dans La Vraie vie des profs : grande fan des Lascars, les réalisateurs, eux, adorent la série Engrenages dans laquelle l'actrice tient l'un des rôles principaux. Son personnage dans le film étant plutôt physique, elle a suivi un entraînement important : "Elle s’est mise au Booty Shake avec acharnement, afin de ne pas être doublée, allant jusqu’à exécuter sans problèmes le « Reverse Booty », une figure aussi impressionnante que techniquement délicate", se souvient le metteur en scène Emmanuel Klotz.
L'acteur et réalisateur Lucien Jean-Baptiste a souvent tourné avec des enfants, notamment dans La Première étoile en 2009. Il a donc tenu à rencontrer les enfants de La Vraie vie des profs avant le tournage, pour apprendre à les connaître et ainsi mieux interagir avec eux face à la caméra.
Les cinéastes ont fait le choix de prendre comme terrain de jeu de La Vraie vie des profs la ville de Marseille, qui les inspirait plus que la capitale : "Dans cette ville plus qu’ailleurs, les adultes ont l’air de ce qu’ils sont : des enfants ! Des gamins intenables, déguisés en grandes personnes. À Paris, La Vraie vie des profs aurait très vite étouffé dans un certain réalisme. À Marseille, elle respire l’enfance réjouie", expliquent-ils.
Le casting pour trouver la bande des enfants s'est déroulé sur de longs mois, entre Paris, Marseille et la Belgique. Seul Emir Seghir avait déjà joué dans des longs métrages auparavant, notamment dans Toi, moi, les autres ou De l'huile sur le feu en 2010. Les autres jeunes acteurs viennent d'ateliers de théâtre ou ont été repérés à la sortie de l'école.
C'est la première fois qu'Elio Antony compose la bande-originale d'un film. Auparavant, il a pu collaborer avec des artistes aussi différents que Diam's ou Johnny Hallyday. Avec sa formation classique, il a mélangé symphonies orchestrales et musiques plus actuelles comme le rap ou l'électro, ce que désiraient Emmanuel Klotz et Albert Pereira Lazaro.
Les enfants du film utilisent un langage bien à eux, proche de celui parlé dans les écoles, ce qui était important pour les cinéastes. Si cela permet aux enfants de s'identifier immédiatement aux personnages, les réalisateurs désiraient que les parents ne se sentent pas exclus de l'histoire de La Vraie vie des profs : ils ont donc filmé des adultes perplexes face à ce langage pour montrer l'autre côté de la barrière !
La Vraie vie des profs n'est pas à confondre avec le film Les Profs de Pierre-François Martin-Laval. Sorti deux mois après le film d'Emmanuel Klotz et Albert Pereira Lazaro, il s'agit de l'adaptation d'une bande dessinée qui se déroule dans un lycée au niveau plutôt médiocre.