Sorti sur les écrans en 1969, Il était une fois dans l'Ouest a été un immense succès en Italie et dans toute l'Europe, mais c'est en France que le film de Sergio Leone a eu le plus d'impact. À la première place du box-office de cette année-là et de la décennie, il a été vu par près de 15 millions de spectateurs. C'est le troisième plus grand succès de l'histoire du cinéma en France, derrière Titanic et La Grande Vadrouille.
La bande originale d'Il était une fois dans l'Ouest a été écrite et dirigée comme à l'accoutumée par Ennio Morricone, complice habituel de Sergio Leone. Jouée sur le plateau pendant le tournage, cette partition légendaire a obtenu un succès discographique de la même ampleur que le film qu'elle accompagnait, demeurant classée dans les hit-parades français pendant plus de trois ans.
Il était une fois dans l'Ouest détient un autre record, celui du génrique le plus long de l'histoire du cinéma, avec plus de quatorze minutes.
En raison de sa durée exceptionnelle, le film durant plus de 3 heures 30 à l'origine, Il était une fois dans l'Ouest est sorti en Italie, en Europe et aux États-Unis dans différentes versions, les principales scènes coupées concernant Gabriele Ferzetti, qui joue le personnage de Morton, le riche industriel qui commande Frank, quant à lui incarné par Henry Fonda.
L'arrivée de Michael J. Fox dans la gare de Hill Valley en 1885 est filmée de la même façon, de l'aveu de Robert Zemeckis, que l'arrivée de Jill (Claudia Cardinale) à la gare dans Il était une fois dans l'Ouest.
Dans Il était une fois dans l'Ouest, Henry Fonda joue pour la première fois de sa carrière un "méchant", lui qui avait jusqu'alors incarné une sorte d'idéal aux yeux des Américains. C'est son ami Eli Wallach qui lui a conseillé d'accepter le rôle proposé par Sergio Leone.
Sergio Leone avait demandé aux trois vedettes de son précédent western, Le Bon, la brute et le truand, à savoir Clint Eastwood, Eli Wallach et Lee Van Cleef, d'être les trois tueurs qui attendent "l'homme à l'harmonica" à la gare au début de son film. Des trois, seul Clint Eastwood, qui devait pourtant sa célébrité à Leone, refusa. Il viendra néanmoins rendre un hommage appuyé au cinéaste italien qui l'avait révélé à travers une visite-surprise sur le tournage d'Il était une fois en Amérique.
Les deux filles de Sergio Leone, Raffaella et Francesca, font une apparition non créditée lors d'une scène à la gare de Flagstone. Ce sont elles qui donnent leur nom à la nouvelle société de leur père, Rafran, dont Il était une fois dans l'Ouest est la première production.
Après que Clint Eastwood a refusé le rôle, Warren Beatty, Terence Stamp et même Jean-Paul Belmondo ont été envisagés pour jouer l'homme à l'Harmonica, finalement incarné par Charles Bronson. Robert Hossein, ami de Leone, devait quant à lui jouer Morton, interprété par Gabriele Ferzetti.
Les décors de Flagstone ont coûté aussi cher que tout le film Pour une poignée de dollars (1964) du même Sergio Leone.
John Landis, réalisateur notamment des Blues Brothers, a été cascadeur pour Il était une fois dans l'ouest.