Au moment où on lui a proposé le scénario de Amitiés Sincères, Gérard Lanvin songeait à adapter Un Moment d'égarement de Claude Berri, dans lequel un homme vit, le temps d'un été, une aventure avec la fille d'un ami : "J’ai sauté sur le scénario de François et Stephan parce que j’y retrouvais les thèmes qui me touchaient mais sans les points qui, à mon sens, méritaient d’être changés."
C'est en allant voir le film Simon Werner a disparu… que le réalisateur François Prévôt-Leygonie a repéré l'actrice Ana Girardot, qui interprète le rôle de Clémence, la fille de Gérard Lanvin dans Amitiés sincères.
Gérard Lanvin et Jean-Hugues Anglade s'étaient déjà croisés dans Les marmottes de Elie Chouraqui en 1993. Acteurs aux parcours très différents, leur face-à-face est l'un des enjeux du film Amitiés Sincères.
Le tournage du film s'est effectué à Paris ainsi qu'en Charente-Maritime, comme l'explique François Prévôt-Leygonie : "Bien que l’action se situe théoriquement à Paris, les extérieurs ont été tournés en cinq semaines à La Rochelle, puis on a fait une semaine à l’île de Ré (...). Outre l’appui de la région Charente-Maritime, le fait de tourner là-bas nous permettait d’avoir une belle lumière alors que nous tournions de novembre à janvier."
Les deux réalisateurs confient avoir beaucoup été inspirés par le cinéma de Claude Sautet, dont ils sont tous deux de grands admirateurs.
Pour ce premier film, Stephan Archinard et François Prévôt-Leygonie ont adapté leur pièce de théâtre du même nom, qui avait rencontré un franc succès en 2005, avec Michel Leeb et Bernard Murat dans les rôles-titres.
Les deux interprètes principaux, Gérard Lanvin et Jean-Hugues Anglade, sont tous deux césarisés : deux César pour Lanvin (meilleur acteur, et meilleur acteur dans un second rôle), un pour Anglade (meilleur acteur dans un second rôle).
Ana Girardot, qui interprète la jeune Clémence dans le film, est la fille de l'acteur Hippolyte Girardot, comédien français de renom nommé deux fois aux César dans la catégorie meilleur acteur.