Main dans la main est le troisième long métrage de Valérie Donzelli après La Guerre est déclarée en 2011 et La Reine des pommes en 2009.
L’idée d’aborder le thème de la fusion est rattachée à l’histoire personnelle de Valérie Donzelli. En effet, le petit frère de la réalisatrice est né exactement le même jour qu’elle, à deux années d’écart. Leurs anniversaires se fêtaient donc ensemble : "Je ne sais pas si c’est dû à ça mais je suis très fusionnelle dans la vie, l’autre est presque une extension de moi-même", se confie la cinéaste.
C’est lors de la post-production de son précédent long métrage, La Guerre est déclarée, que Valérie Donzelli a écrit le scénario de Main dans la main.
L'identité des personnages principaux, campés par Valérie Lemercier et par Jérémie Elkaïm, était déjà déterminée lorsque le projet a commencé à se mettre en place. Pour Valérie Donzelli : "Valérie Lemercier est une grande actrice, toujours au service du film, elle a une capacité de travail phénoménale. Elle est partante sur tout, tout l’amuse, elle a une vraie énergie communicative."
Jérémie Elkaïm reste fidèle à Valérie Donzelli, puisqu’il a participé à tous les longs métrages de la réalisatrice depuis La Reine des pommes (2010). Il a par ailleurs été son compagnon à la ville pendant plusieurs années.
Après avoir formé un couple avec Jérémie Elkaïm (qui a longtemps été son compagnon à l'écran comme à la ville), Valérie Donzelli joue cette fois-ci sa sœur, prénommée Véro. Elle déclare : "Je ne voulais pas jouer dans le film au départ. C’est Jérémie et Pauline Gaillard, qui m’ont convaincue de jouer Véro. C’était drôle de jouer ce couple de frère et soeur avec Jérémie. J’adore Véro et la bonhomie avec laquelle elle danse devant Hélène Marchal. Elle y croit, elle est sincère, elle n’a pas d’arrière-pensée, elle est dans son plaisir, c’est le spectacle."
Comme toujours dans la filmographie de la réalisatrice, c’est Philippe Barrassat qui officie en tant que narrateur.
La réalisatrice déclare : "La scène d’enterrement de Constance est l’une de mes préférées. On ne sait plus si on doit rire ou pleurer." Comme c'était le cas dans son précédent long métrage, Main dans la main a un côté autobiographique pour la réalisatrice. En effet, c’est durant le festival de Cannes 2011, alors que Valérie Donzelli projetait La Guerre est déclarée, qu’elle a perdu sa mère. Le contraste entre ces deux événements l’a marquée et elle a voulu le retranscrire dans cette scène.
Lors d’une scène de Main dans la main, Jérémie Elkaïm interprète "The Man I love" de George Gershwin dans la langue des signes. Il s’agit en réalité d’une chorégraphie de la danseuse Pina Bausch. C’est le scénariste Gilles Marchand qui a conseillé à Valérie Donzelli d’introduire cette séquence dans le film.
Pour les besoin de son rôle, Jérémie Elkaïm a pris quelques cours avec le danseur étoile Michael Dennard. Ce dernier incarne d’ailleurs le chauffeur de Valérie Lemercier dans le film.
Les prises de vue de Main dans la main se sont déroulées entre octobre 2011 et février 2012, interrompues à plusieurs reprises par les obligations de promotion pour La Guerre est déclarée, projeté dans les salles obscures à la fin de l’été 2011.
Dans ses trois longs métrages, Valérie Donzelli relate un parcours initiatique. Elle raconte : "C'est le point commun de mes trois films. La rencontre, le couple et ce qu’ils ont appris. Dans La Reine des pommes, c’était la rupture sentimentale qui lui permettait de rencontrer Rachel, d’être ainsi sujet de sa vie, dans La Guerre est déclarée, c’est la perte de l’insouciance, et l’épreuve qu’ils surmonteront ensemble, et dans Main dans la main, c'est une rupture forcée, qui amène une ouverture et une rencontre."