Le réalisateur Callan Brunker signe avec Les Zévadés de l'espace son premier long métrage. Auparavant, Brunker officiait en tant que dessinateur de story-boards. Il a travaillé notamment sur de grands succès comme Horton (2008), Numéro 9 (2009), Moi, moche et méchant (2010) ou L'Âge de glace : La dérive des continents (2012).
L'actrice Jane Lynch (voix de Io) aime prêter son timbre dans des productions animées. En effet, la comédienne, mondialement reconnue depuis la série Glee, a déjà donné de la voix pour Les Chimpanzés de l'espace en 2008, Rio en 2011 ou Les Mondes de Ralph en 2012.
La production a engagé comme directeur de l'animation, John Vassallo. L'homme est un technicien chevronné ; il a participé en tant qu'animateur sur des films animés tels que Le Royaume de Ga'Hoole - la légende des gardiens ou Hôtel Transylvanie.
James Gandolfini était initialement choisi pour prêter sa voix au Général Shanker, mais suite à sa disparition le 19 juin 2013, l'acteur a été remplacé par William Shatner.
Le film d’animation fait référence à plusieurs cinéastes célèbres lors d’une séquence où les Hazmat sont appelés successivement par leur prénom. On peut y entendre les noms de James Cameron, Georges Lucas, Peter Jackson ou encore Christopher Nolan.
C'est la première fois que l'actrice Jessica Alba prête sa voix à un personnage de film d'animation. Dans Les Zévadés de l'espace, elle s'essaie à un méchant, la diabolique Lena Thackleman : "C'est une expérience qui m'était totalement étrangère parce que je n'ai pas vu les autres acteurs du film et lors des premiers jours d'enregistrement je ne savais même pas à quoi allait ressembler mon personnage."
Le studio Rainmaker Entertainment est réputé pour produire principalement des films d’animation centrés sur l’univers de Barbie (Barbie - Mariposa et le Royaume des Fées, Barbie, la princesse et la popstar). Avec Les Zévadés de l’espace, ils explorent un nouvel univers : celui des aliens.
Ce n'est pas la première fois qu'un film d'animation prend pour sujet les extraterrestres. Déjà dans Monstres contre Aliens (2009) et Planète 51 (2010), on retrouvait ces petits êtres hybrides venus d'une autre galaxie. Quelques monstres des Zévadés de l'espace, avec leus multiples yeux et leurs corps dégoulinants, peuvent également faire penser à la galerie de personnages de Monstres & Cie (2002).