Les Inséparables est un des derniers films de l'acteur Guillaume Depardieu. Le fils du célèbre Gérard Depardieu et frère de la comédienne Julie Depardieu, est décédé d'une pneumonie foudroyante le 13 octobre 2008. Noémie Lvovsky, scénariste, nous parle de sa rencontre avec Guillaume Depardieu sur le tournage de Les Inséparables : "Tout le temps de l'écriture, je pensais à lui, mais je ne l'ai rencontré qu'après. (...) Il faut dire que quand j'ai commencé à parler de lui pour le rôle je me suis heurtée à pas mal de réticences. Même de la part de Martine Marignac qui pourtant l'aime profondément. Les gens redoutaient qu'il soit trop sombre. Ils imaginaient que mon choix se réduisait à son expérience de la drogue alors qu'au contraire j'étais touchée par son côté solaire. Il irradie. Je ne voyais pas qui mieux que lui pouvait incarner la détermination radicale de Boris et sa fragilité. Et puis, il est très intelligent, c'est un immense privilège de travailler avec lui."
Les Inséparables est le premier long métrage de Christine Dory qui n'a pas froid aux yeux, elle s'offre Guillaume Depardieu et Marie Vialle.
Christine Dory nous livre ses intentions de tournage : "J'ai voulu raconter une histoire d'amour fou, ou le désir et la drogue ont force loi, pour donner leur chance aux plus mauvaises raisons d'être ensemble, pour entamer au moins un petit peu le prestige de l'"autonomie" comme valeur, pour ébranler quelques certitudes et me rallier à la cause de ceux qui se lèvent tard et ne veulent pas travailler plus. Boris et Sandra s'aiment. Ils sont dépendants l'un de l'autre, accrochés l'un à l'autre, et vont tenter de vivre leur amour en circuit fermé. Nous les voyons condamnés d'avance, mais ils combattent si bien qu'on se met à espérer avec eux et à y croire. C'est ce que j'ai voulu faire partager ; ce moment où l'évidence ne nous concerne pas, où la réalité s'avance à chaque pas et où tout devient possible. Boris et Sandra sont peut être des enfants perdus, mais des innocents. Ils ne cessent de réfléchir, d'essayer de comprendre ce qui se passe, pour rester ensemble ; parce qu'ils croient à leur amour, plus fort que la drogue, plus fort que la loi. J'ai voulu aborder l'histoire sans fantasme et sans jugement moral, afin de rendre justice aux personnages qui s'abiment et s'élèvent en même temps. Car dans le temps de leur lutte ils vivent et découvrent en eux-mêmes des trésors de force et d'humanité insoupçonnés. Au bout du compte, qu'ils réussissent ou non, ce qu'ils auront gagné vaut plus que ce qu'ils auront perdu."
Le film tourne autour du thème de la dépendance. Boris est complètement dépendant de la drogue, alors que sa petite amie Sandra, folle amoureuse de lui, est dépendante de sa passion. A l'origine le film devait s'appeler Circuit fermé : deux personnages se renfermant sur eux même, à cause de leur amour passionnel, sans oublier la dépendance à la drogue de Boris. Finalement, le film a été rebaptisé Les Inséparables, certainement en référence à leur relation amoureuse.