Al Pacino a été pressenti un moment pour interpréter le rôle de Justin Hammer, finalement dévolu à Sam Rockwell, qui était d'ailleurs l'un des favoris pour incarner le rôle de Tony Stark au départ. Des rumeurs laissaient également entendre que Tim Robbins était en bonne position pour jouer le rôle du père de Tony Stark, Howard Stark, mais le rôle fut offert à John Slattery. De même, Emily Blunt devait initialement incarner la Veuve Noire, mais à cause du tournage de Gulliver's Travels, elle a dû abandonner le rôle, si bien que c'est Scarlett Johansson qui l'a remplacée. Avant cela, les actrices Jessica Biel, Gemma Arterton, Natalie Portman ou encore Angelina Jolie avaient été également considérées pour jouer ce rôle.
L'un des grands spécialistes de l'animation, Genndy Tartakovsky (qui a aussi travaillé sur la série Dexter : Early Cuts ou encore le dessin animé Samourai jack) s'est chargé du storyboard du film pour toutes les scènes d'action.
Scarlett Johansson souhaitait tellement décrocher le rôle de la Veuve Noire qu'elle s'est teint les cheveux en roux avant même de savoir s'il lui était dévolu. Pour préparer son rôle, l'actrice a ensuite suivi un entraînement physique pendant les six semaines qui ont précédé le début du tournage ainsi que pendant toute la durée du tournage, soit six mois! Scarlett Johansson dit avoir été influencée par la performance de Greta Garbo dans Ninotchka (1939), et de Barbara Bach dans L' espion qui m'aimait (1977) pour leurs personnages de femmes fatales respectifs.
Le réalisateur Jon Favreau avait promis à Samuel L. Jackson de donner davantage de scènes à jouer à son personnage Nick Fury. Mais l'acteur a failli ne pas reprendre son rôle à cause de désaccords liés au contrat. Il est cependant parvenu à renégocier un contrat avec le studio Marvel pour rejouer le personnage de Fury dans neuf autres films de la franchise.
C'est Robert Downey Jr. lui-même qui a suggéré au réalisateur Jon Favreau de demander à Justin Theroux d'écrire le scénario de ce deuxième opus. Ce dernier avait déjà écrit le scénario du film de Ben Stiller, Tonnerre sous les Tropiques, dans lequel l'acteur jouait un des rôles principaux.
Le compositeur John Debney a enregistré la musique du film en seulement quatre jours!
Le design des fouets électriques du Docteur Vanko joué par Mickey Rourke a été très fortement inspiré des sabres lasers de Star Wars.
Dans la bande dessinée, le personnage de Justin Hammer était un homme d'affaires d'un certain âge. Mais les scénaristes ont décidé de retravailler le personnage et d'en faire un rival du même âge que Tony Stark. La fonction de Justin Hammer au départ dans la BD était d'expliquer pourquoi les différents ennemis contre lesquels Iron Man se bat, obtiennent des armes très avancées mais les gardent toujours pour commettre des crimes violents au lieu de de les vendre et de gagner beaucoup d'argent. Iron Man finit par découvrir qu'en réalité Hammer donne ces armes à différents criminels qui sont des mercenaires à sa botte. L'homme d'affaires récupère ainsi une partie du butin dérobé lors des crimes perpétrés.
Les scènes de la course de F1 ont été tournées dans la Principauté de Monaco afin de donner une image de jet-setter international au personnage de Tony Stark.
Après la fin officielle du tournage, certaines scènes ont été retournées afin d'introduire un nouveau personnage. Olivia Munn devait initialement incarner un second rôle léger et amusant, mais lorsque Jon Favreau et son équipe ont commencé à monter le film, ils se sont rendus compte qu'Iron Man 2 était beaucoup plus sombre que ce qu'ils avaient imaginé. Le personnage d'Olivia Munn n'avait donc plus sa place dans cet histoire. Afin qu'elle reste dans le film, Jon Favreau propose alors à la jeune actrice de retourner toutes ses scènes dans la peau d'un nouveau personnage issu de l'univers Marvel, Iron Maiden.
L'une des chansons qui accompagne le combat entre Tony Stark/Iron Man (Robert Downey Jr.) et Rhodes/War Machine (Don Cheadle) n'est autre que Robot Rock des Daft Punk, groupe dont les membres ont l'habitude de se produire avec des casques de... robots.
Iron Man 2 est dédié à Adam Goldstein, plus connu sous le nom de DJ AM, décédé en août 2009 à l'âge de 36 ans, et qui interprète un tout petit rôle (le sien) lors de la fête d'anniversaire de Tony Stark (Robert Downey Jr.).
Même s'il ne le croise pas une seule fois dans Iron Man 2, Sam Rockwell retrouve ici Clark Gregg, son partenaire et réalisateur de Choke (2009).
Afin de préparer son rôle du criminel (Ivan Vanko), Mickey Rourke est allé visiter une prison russe (un lieu où son personnage a passé un certain temps).
Mickey Rourke interprète Ivan Vanko, alias Whiplash. Or, dans la bande-dessinée Iron Man, Ivan Vanko et Whiplash sont deux personnages totalement différents.
Don Cheadle remplace ici Terrence Howard dans le rôle de Rhodey, alias "War Machine". Terrence Howard devait initialement reprendre son rôle dans Iron man 2 mais cela a été compromis par plusieurs désaccords entre l'acteur et la production. Les deux acteurs ont déjà joué ensemble dans Collision en 2004.
Selon Jon Favreau lui-même, Iron Man 2 se déroule avant L'Incroyable Hulk, dans lequel Tony Stark (Robert Downey Jr.) faisait une courte apparition afin de recruter le Général Ross (William Hurt) pour une mystérieuse équipe de super-héros. De là à penser que certains membres de ladite équipe apparaîtront dans Iron Man 2...
Jon Favreau est l' un des premiers réalisateurs de cinéma à utiliser le réseau social "Twitter". En effet, à travers son pseudo Jon_Favreau, il nous propose de le suivre pendant la production du film de sorte que l'on sache exactement où il en est. Une communication libre qui ne s'est pas faite sans heurts, le réalisateur s'étant fait rappeler à l'ordre par les producteurs après avoir publié en ligne ses photos du tournage, sans en avoir l'autorisation.