Ce film est la suite de Harold & Kumar Go to White Castle, comédie sortie en 2004 aux Etats-Unis et dans laquelle nos deux héros se lançaient à la recherche des hamburgers "White Castle" dans le New Jersey.
Scénaristes du premier volet, Hayden Schlossberg et Jon Hurwitz, en plus d'écrire ce nouvel opus, en ont également assuré la réalisation. Danny Leiner qui était derrière la caméra pour le premier film n'était plus disponible.
Si les origines ethniques d'Harold et Kumar servent parfois à créer des situations cocasses, elles restent toutefois secondaire pour les scénaristes et les acteurs. John Cho (Harold) : "Politiquement parlant, je pense qu'il est vraiment formidable de pouvoir jouer des rôles d'Asiatique et d'Indien non stéréotypés, qui possèdent vraiment leur propre spécificité. C'est une grande avancée politique au cinéma !". Kal Penn (Kumar) acquiesce : "L'intérêt des personnages (...) réside dans leur nature intrinsèque, pas dans leur physique. D'une certaine matière, c'est triste de constater que cela n'existait pas avant."
Le scénariste Hayden Schlossberg souhaitait donner une bonne image des Etats-Unis même s'il n'a pas épargné le personnage de Ron Foxx : "Il est clair que Ron Fox est le salaud et ce n'est pas le genre de type que nous soutenons. Mais comme nous l'avons fait avec les autres personnages, nous avons créé pour lui un profil complexe. Il est persuadé de faire exactement ce qu'il faut pour sauver les Etats-Unis. Nous avons d'ailleurs dit à Rob Corddry : "Vous êtes le héros de ce film. Jouez comme si vous étiez Harrison Ford confronté à la pire situation terroriste possible".
Le scénariste et réalisateur Jon Hurwitz évoque ses influences : "Tout au long du script, on peut repérer nos sources d'inspiration : Woody Allen, Larry David, Conan O'Brien, les frères Farrelly, les frères Zucker et Mel Brooks. On développe tous les types de comique et d'humour qu'on adore".
Harold And Kumar Escape From Guantanamo Bay devait initialement s'intituler Harold and Kumar go to Amsterdam.
Même si Harold et Kumar semblent voyager à Cuba, à Miami, en Alabama, en Louisiane et au Texasn, le film a intégralement été tourné en janvier 2007 à Shreveport, en Louisiane.