Donne-moi la main est le premier long-métrage écrit et réalisé par Pascal-Alex Vincent. Il n'est pas un novice pour autant puisque après avoir travaillé à la diffusion des classiques du cinéma japonais, il s'est distingué avec plusieurs courts métrages dont Bébé requin présenté à Cannes en 2005.
Les deux jumeaux du film, Victor Carril et Alexandre Carril, avaient déjà joué dans le court métrage Bébé requin de Pascal-Alex Vincent. Le scénario a d'ailleurs été écrit à partir d'entretiens qu'ils ont réalisés avec lui.
Pascal-Alex Vincent revient sur la séquence animée qui introduit le film "Je voulais d'emblée déréaliser le film, et ne pas l'inscrire dans une option réaliste ou psychologiste. J'ai donc tourné cette scène d'ouverture, qui annonce à la fois le thème de la gémellité et celui de la route, mais aussi le côté merveilleux et visuel du voyage qui va suivre." A noter que Pascal-Alex Vincent avait réalisé un court métrage d'animation, Candy Boy, présenté à la Quinzaine des réalisateurs en 2007.
Originaire du Poitou-Charentes, le réalisateur est allé tourner dans sa région. Il a passé près de deux mois sur les routes afin d'effectuer ses repérages. Les prises de vues ont ensuite eu lieu, entre autres, à Brouage, dans la forêt de Braconne ou encore Confolens.
Pascal-Alex Vincent : "La route reste, à mon avis, le meilleur moyen de mettre à l'épreuve les sentiments qui vous lie à la personne qui vous accompagne. Pour savoir si vous tenez vraiment à quelqu'un, faites un long trajet en train ou en voiture, et à l'arrivée, vous saurez ! J'ai moi-même beaucoup passé de temps sur la route avec mes parents. De plus, parmi mes films préférés figurent plusieurs road-movies américains du début des années 70, et j'ai souhaité rendre hommage à ce cinéma-là."
Grand fan du groupe de musique électronique Tarwater, le réalisateur leur a demandé de composer la musique du film. Ils ont alors réalisé toute une bande-son si complète qu'ils en ont utilisé une grande partie pour leur propre album.