Seth Rogen rencontre Judd Apatow à l'occasion de deux séries télévisées, dans lequel il obtient des seconds rôles : Freaks and Geeks et Undeclared. C'est alors Judd Apatow qui le guide vers une carrière cinématographique. Il obtient un rôle important dans son premier long-métrage 40 ans, toujours puceau et en est également le co-producteur. Après avoir reçu beaucoup de critique positive pour ce rôle, Universal accepte de l'engager pour la prochaine réalisation de Apatow, Knocked up. Plus récemment Apatow et Rogen se sont retrouvé sur le projet de The Pineapple Express, le premier en tant que scénariste et le second en tant qu'acteur.
Seth Rogen n'est pas le seul acteur à avoir joué dans 40 ans, toujours puceau et à figurer dans le casting de Knocked up, c'est également le cas de Leslie Mann et de .Paul Rudd.
Plusieurs acteurs de Knocked up ont pour point commun d'avoir campé des rôles importants dans des séries à succès : Paul Rudd incarne Mike Hannigan le mari de Phoebe Buffay dans les dernières saisons de Friends, tandis que Katherine Heigl a joué dans Roswell en 1999 et plus récemment dans Grey's Anatomy . Tim Bagley quant à lui a joué dans Will & Grace ou encore Joey.
Leslie Mann qui incarne Debbie n'est autre que la femme du réalisateur Judd Apatow. Ses deux filles dans le film, Charlotte et Sadie, sont jouées par leurs deux filles à la ville, Iris et Maude Apatow.
Seth Rogen explique comment il a pu rendre crédible son couple avec Katherine Heigl : "Un de mes problèmes, c'est que je suis corpulent et plutôt grande gueule. Si j'envoie des vacheries à une frêle petite actrice, l'effet devient vite déplaisant. Mais avec Katherine, le problème ne se posait pas : elle peut hurler encore plus fort que moi."
Le maquilleur, Matthew Mungle, a dû confectionner trois faux ventres correspondant à trois étapes de la grossesse (3e, 6e et 9e mois) pour les besoins du film. Chaque prothèse demandait près de trois quarts d'heure de travail pour être posées.
En cloque, mode d'emploi a été tourné pendant l'été 2006 dans les quartiers et faubourgs de Brentwood, Hollywood, Santa Monica, Pasadena, Malibu, Northride et dans le parc d'attractions de Knott's Berry Farm.
Steve Carell, le héros du premier film de Judd Apatow, 40 ans, toujours puceau, fait une très brève apparition dans son propre rôle.