Ryan Reynolds
Avant de devenir une star à Hollywood et d'incarner Deadpool, l'acteur canadien Ryan Reynolds connaissait une mort atroce au début de l'épisode 13 de la saison 3 d'X-Files ("Âmes damnées"), entraînant bien sûr une enquête du duo Mulder/Scully.
Seth Green
Quelques années avant de connaître la notoriété avec le rôle du loup-garou Oz dans Buffy contre les vampires, le jeune Seth Green accompagne les premiers pas de la série culte en incarnant Emil, un adolescent témoin de l'apparition d'un OVNI, dans l'épisode 2 de la saison 1 ("Gorge Profonde"). Avec sa copine, ils racontent leur expérience aux agents Mulder et Scully.
Terry O'Quinn
Principalement connu pour avoir incarné l'intrigant John Locke dans la série culte Lost, Terry O'Quinn est apparu deux fois dans X-Files. Dans la peau du lieutenant de police Brian Tillman dans "Aubrey", l'épisode 12 de la saison 2, puis dans le rôle d'un super-soldat dans "Ne faites confiance à personne", l'épisode 6 de la saison 9.
Felicity Huffman
Pas encore Lynette dans Desperate Housewives, Felicity Huffman a voyagé en Arctique pour X-Files dans l'épisode 8 de la saison 1 ("Projet Arctique"), prêtant ses traits au Dr. Nancy Da Silva, membre d'une équipe scientifique victime d'une terrible infection qui n'est pas sans rappeler celle de The Thing.
Jack Black
Jack Black a fait une apparition dans l'épisode 3 de la saison 3 d'X-Files ("Coup de foudre"). Il y joue le rôle de Bart Liquori, surnommé Zero et ami d'Oswald, un adolescent doué de pouvoirs surnaturels interprété par Giovanni Ribisi qui reçoit la visite des agents Mulder et Scully.
Lucy Liu
Dans l'épisode 19 de la saison 3, intitulé "La Règle du jeu", alors que leur enquête les mène dans le quartier chinois de San Francisco, les agents Mulder et Scully font la connaissance du détective Glen Chao campé par B.D. Wong ainsi que d'une jeune fille atteinte de leucémie et incarnée par une toute jeune Lucy Liu.
Bruce Campbell
La star de la franchise Evil Dead, Bruce Campbell, a joué dans "Pauvre diable", l'épisode 7 de la saison 6 d'X-Files. Il y incarnait le personnage de Wayne Weinsider, qui n'était autre que la forme humaine d'un démon extrêmement puissant.
Jane Lynch
Dans "Le Seigneur des mouches", épisode 5 de la saison 9, Jane Lynch, future Sue Sylvester dans Glee, joue une femme-insecte qui crache des mouches tueuses de sa bouche. C'est également dans cet épisode qu'apparaît Aaron Paul.
Danny Trejo
Dans l'épisode "Combattre le passé", l'épisode 6 de la saison 8, qui fonctionne un peu à la manière du film Un jour sans fin, le héros de Machete Danny Trejo incarne un tueur cherchant à venger son frère.
Shia LaBeouf
Avant d'aller se frotter aux robots géants de Transformers et de devenir un acteur incontournable d'Hollywood, mais aussi réalisateur et producteur, Shia LaBeouf est apparu dans l'épisode 6 de la saison 7 ("Chance"), sous les traits de Richie Lupone, un enfant atteint d'une grave maladie du foie.
Burt Reynolds
Dans l'épisode 13 de la saison 9 ("Improbable"), la légende Burt Reynolds croise le chemin des agents Scully et Reyes à la poursuite d'un dangereux tueur en série dans un parking sous-terrain. Les deux jeunes femmes engagent alors avec l'énigmatique Mr Burt une partie de dames, avant que ce dernier ne disparaisse mystérieusement.
Bryan Cranston
Dans "Poursuite", l'épisode 2 de la saison 6 écrit par Vince Gilligan, Mulder est pris en otage dans une voiture par un homme qui lui ordonne de rouler sans s'arrêter, sinon sa tête va exploser. Cet homme est incarné par Bryan Cranston, encore inconnu du grand public. Il deviendra ensuite une star grâce aux rôles de Hal dans Malcolm et de Walter White dans Breaking Bad, où il retrouvera Gilligan.
Octavia Spencer
L'actrice et productrice Octavia Spencer a fait une courte apparition en infirmière dans l'épisode 4 de la saison 7 qui est un crossover avec la série Millenium. Mulder et Scully y font appel à font appel à Frank Black, héros de Millenium, pour les aider dans leur enquête sur un groupe ésotérique prévoyant de ramener les morts à la vie.
Tony Shalhoub
Quelques années avant d'endosser le rôle principal de la série Monk, Tony Shalhoub est apparu dans l’épisode 23 de la saison 2 d'X-Files, "Ombre mortelle", qui est aussi le premier épisode de la série écrit par Vince Gilligan. Il y interprète Chester Ray Banton, un homme dont l’ombre désintègre les gens.
Lauren Ambrose
C'est un peu plus qu'une apparition que fait Lauren Ambrose, révélée par le rôle de Claire Fisher dans Six Feet Under, dans X-Files. Elle est invitée dans les épisodes 5 et 6 de la saison 10, ainsi que dans le premier épisode de la saison 11, dans la peau de l'agent Einstein.
BONUS - Jodie Foster
Dans "Plus jamais", l'épisode 13 de la saison 4, Scully s'intéresse à un homme qui entend son tatouage lui parler. Dans la version originale, c'est Jodie Foster qui prête sa voix au tatouage. On note par ailleurs que c'est Quentin Tarantino qui aurait dû réaliser cet épisode, mais la Directors Guild of America s'y étant opposé, c'est finalement Rob Bowman qui s'en est chargé.
