Bien qu'il soit relativement fidèle au roman de David Foenkinos, le film Le Mystère Henri Pick est davantage centré sur le personnage de Jean-Michel Rouche, le célèbre critique littéraire incarné par Fabrice Luchini. Le réalisateur Remi Bezançon a justifié ce choix artistique en expliquant qu'il s'agissait d'"une variation de la même histoire, avec un autre point de vue. On a voulu en faire le personnage principal et que ce soit lui qui mène l’enquête." Quelques intrigues parallèles sur des personnages plus secondaires du livre ont donc été supprimées, comme la romance que vit la bibiliothécaire de la petite ville bretonne avec un homme de passage, plus jeune, avec qui elle s'imagine partir loin et changer de vie, avant de choisir la raison et de rester avec ce mari qu'elle n'aime plus vraiment.
Mais c'est surtout dans les dernières minutes du film que le scénario change de direction par rapport au roman. Le twist de fin est simplifié pour le cinéma. Ainsi, on découvre dans le dernier quart d'heure que le véritable auteur du livre vendu à des milliers d'exemplaires, Les dernières heures d'une histoire d'amour, est en réalité Frédéric Koska, le romancier et petit ami de Daphné Despéro, l'éditrice à qui l'on doit la découverte du livre. Elle apprend que Koska a tout manigancé pour qu'elle tombe sur le roman lors de sa visite de la bibliothèque des manuscrits refusés. Elle accepte d'entrer dans son jeu afin de sauver les apparences. Koska rêve d'un gros coup médiatique où serait révélé que Pick n'est pas le véritable auteur du livre, mais qu'il s'agit de lui, un petit romancier qui n'a sorti qu'un livre passé inaperçu. Daphné accepte et lui demande d'écrire "le livre sur le livre", pour raconter les dessous de toute l'affaire. Mais elle se rend compte que la révélation pourrait détruire sa carrière et lui demande de garder son livre pour lui. Il le dépose ainsi dans la fameuse bibilothèque. Par ailleurs, Koska ré-envoie son premier roman à Rouche, qui avoue n'avoir jamais pris le temps de le lire, et c'est là qu'il se rend compte de la supercherie en constatant que le style est le même que celui du livre d'Henri Pick. Il décide toutefois de garder le secret pour lui.
Dans le roman de Foenkinos, Rouche déduit que l'auteur des Dernières heures d'une histoire d'amour est Jean-Pierre Gourvec, le fondateur de la bibilothèque des manuscrits refusés. Du moins c'est ce qu'il croit. Il découvre alors l'histoire d'amour que le jeune Gourvec a vécu bien des années plus tôt et rencontre même Marina, celle qu'il a tant aimée, aujourd'hui âgée et sincèrement émue d'apprendre qu'elle lui a inspiré ce roman. Rouche est persuadé que sa théorie est la bonne. Mais la fille de Pick, Joséphine, lui demande expressément de pas révéler cette vérité, afin de ne pas entâcher l'honneur de sa famille, préserver sa mère et leur intimité. En réalité, dans le roman aussi, c'est Koska qui a écrit le livre et Daphné qui est sa complice. La différence, c'est que Rouche n'apprend jamais la vérité. Koska dépose aussi son nouveau livre, "L'homme qui dit la vérité", dans la bibilothèque des manuscrits refusés.
A noter un passage amusant du film, sans doute un clin d'oeil, dans lequel la patronne de Daphné lui dit que maintenant que les droits du livre ont été vendus, les scénaristes vont pouvoir en faire ce qu'ils veulent...
Henri Pick selon Luchini : "Large comme un pinard, mais pas arrogant comme un film intello"
