Paul Wesley (Stefan Salvatore), Zach Roerig (Matt Donovan) et Michael Trevino (Tyler Lockwood) ont tous les trois auditionné pour le rôle de Damon Salvatore, qui est finalement revenu à Ian Somerhalder.
James Van Der Beek, héros de Dawson, aurait auditionné pour le rôle d'Alaric Saltzman, finalement attribué à Matthew Davis. Neve Campbell, qui connaît bien Kevin Williamson, scénariste de Scream, était quant à elle pressentie pour jouer Isobel Flemming. C'est finalement Mia Kirshner qui a hérité du rôle.
Le premier épisode de la série a été tourné à Vancouver. L'équipe a ensuite déménagé dans l'état de Géorgie, aux Etats-Unis.
Vampire Diaries est adapté de la saga "Le journal d'un vampire" de L.J. Smith. Néanmoins, les scénaristes ont modifié l'époque "natale" des deux frères Salvatore, ceux-ci étant nés pendant la Renaissance italienne; ainsi qu'un tas d'autres éléments permettant une histoire plus riche afin d'en faire une série. Finalement, peu de choses sont d'origine, certains personnages sont même absents ou remplacés et ne correspondent pas à leur description dans le livre.
Ian Somerhalder a failli ne jamais jouer Damon Salvatore, puisque lorsque son ami Kevin Williamson, qu'il connaît depuis le spin-off de Dawson, Young American, lui propose le rôle, il y voit une trop grande ressemblance avec le phénomène Twilight. Faisant confiance à son ami scénariste et producteur, il lit le script par curiosité et s'embarque dans l'aventure. Qui a dit que la curiosité était un vilain défaut ?