Will et Natalie font face à la suite du terrible accident de voiture dont ils ont été victime, les laissant à devoir se battre pour leur vie. Une enquête est lancée à la suite de la mort de Cornelius Rhodes, le père de Connor. Maggie reçoit une nouvelle qui va changer sa vie. Le docteur Charles doit raccourcir sa lune de miel pour s'occuper d'un jeune patient soupçonné d'être schizophrène.
Après avoir été percutés volontairement par la voiture de Tim Burke, Natalie et Will sont tout de suite pris en charge aux urgences. Will a plusieurs côtes cassées, mais il refuse d'être soigné loin de Natalie qui souffre d'un traumatisme crânien. La police a ouvert une enquête sur la mort suspecte de Cornelius Rhodes. Connor est convaincu de la culpabilité d'Ava, mais il ne peut rien prouver et celle-ci continue à nier. Maggie a les résultats de sa mammographie. Le docteur Charles interrompt sa lune de miel pour soutenir une femme dont le petit-fils souffre de schizophrénie.
S05E02 - Panne générale
Une journée marathon s’annonce à Gaffney : des pluies diluviennes causent des accidents et paralysent le service des urgences en provoquant une panne générale et en plongeant tout le bâtiment dans le noir. Alors que Ethan chaperonne une année de plus les nouveaux internes en médecine, l’un d’entre eux, Steve, se fait particulièrement remarquer par sa motivation. Il se retrouve embarqué dans une journée mémorable. Natalie est affectée au transfert de patients et se retrouve bloquée dans un ascenseur avec un jeune homme dans un état critique. Noah et Crockett Marcel s’occupent d’un sexagénaire souffrant de problèmes cardiaques et leurs avis diffèrent sur le pronostic. Will doit prendre en charge une jeune fille en proie à des convulsions, qui semble anormalement stressée.
S05E03 - Seul face à la mort
Le docteur Choi et le docteur Charles doivent faire face à un choix difficile concernant un jeune patient condamné qui a demandé à une société spécialisée de conserver son corps dans l'espoir de ressusciter un jour. April n'est pas d'accord avec le docteur Marcel sur la façon de prendre en charge une femme dont le comportement est particulièrement suspect. Caroline s'est cassé le poignet. Etant donné son état de santé, une opération lui est fortement déconseillée. Pourtant, elle refuse d'écouter le docteur Charles et son oncologue. Will s'inquiète pour Natalie.
S05E04 - Bioterrorisme
En 48 heures, cinq personnes sont décédées après avoir été contaminées par la "bactérie mangeuse de chair". Les médecins n'ont aucun remède face à une souche aussi virulente alors que d'autres cas sont signalés dans un immeuble. La ville craint une épidémie de grande ampleur. En menant l'enquête, la police soupçonne un homme d'avoir pulvérisé la bactérie à l'intérieur de l'immeuble. L'acte terroriste ne fait plus aucun doute.Tous les occupants de l'immeuble sont placés en quarantaine à l'hôpital pendant que le docteur Danover tente de trouver des antibiotiques. Will qui l'assiste se retrouve en contact direct avec le suspect.
S05E05 - Je suis ton ami
Le docteur Choi s'oppose au docteur Marcel sur le traitement à suivre pour un jeune patient qui souffre de douleurs chroniques. Le docteur Marcel préconise une opération en urgence mais le docteur Choi pense que les risques sont trop importants. Finalement, le patient choisit de se faire opérer. Des rumeurs commencent à circuler sur Maggie dont le comportement aux urgences est inhabituel. Natalie s'efforce d'aider un enfant, mais elle se heurte à ses parents adeptes d'une approche holistique et qui préfèrent des remèdes naturels.
S05E06 - Sors de ma vie
Le comportement extrême du docteur Manning vis à vis d’un tout jeune patient place l’hôpital de Gaffney dans une position délicate. Natalie elle-même peine à établir un diagnostic et doit faire face à la défiance de ses collègues vis-à-vis d’elle, mais aussi à une crise de confiance personnelle. April et Noah ramènent à l’hôpital une jeune femme qui vient de se faire agresser dans la rue sous leur yeux.
S05E07 - De quoi demain sera fait
Will et le docteur Charles s'opposent à une femme qui souhaite faire sortir de l'hôpital son petit ami, gravement malade. La tâche est difficile car elle a réussi à le convaincre qu'il était un vampire et que les médecins cherchaient à faire des expériences sur lui. Le docteur Choi soigne le sergent Todd mais en voulant être trop loyal avec l'armée, il met en péril l'avenir de sa patiente et sa relation avec April. Le docteur Marcel et Maggie organisent une fête de l'écrevisse à laquelle se retrouve tout le personnel de l'hôpital. Durant sa séance de chimiothérapie, Maggie fait une rencontre qui lui redonne espoir.
S05E08 - Si ça en vaut la peine
Elsa et Will soignent Lori, récemment greffée d'un rein, qui doit passer un scanner. Mais elle est allergique au produit de contraste. Choi s'occupe de Dennis, qui expose sa vie sur internet et laisse ses followers prendre les décisions. Il a une crise d'appendicite. Ils votent contre l'intervention. On ramène Noah qui a été roué de coups. Crockett veut l'opérer, mais Lanik s'y oppose. Ulcérée que Crockett lui ait menti, April soutient Lanik. Ben va mourir. Son organisme ne peut lutter contre le virus de la rougeole. Le protocole sanitaire le contraint à rester à l'hôpital. Désespérée, Maggie imite la signature de Natalie pour le ramener chez lui, puis se ravise par crainte de la contagion. Mais Natalie a tout découvert. Pour réussir à soigner Dennis, Choi fait appel au docteur Charles qui pousse le jeu à l'extrême. Dennis accepte l'intervention. Will court le risque de perdre Lori pour la sauver. La procédure est un succès. Crockett opère Noah en urgence et parvient à le sauver.
S05E09 - Libre comme l'air
April apprend de mauvaises nouvelles concernant ses projets de grossesse avec Ethan. Ces informations déstabilisent leur couple. Les tensions entre eux ne s’améliorent pas lorsque leurs patients respectifs, nécessitant tous deux une greffe, les mettent face à une situation complexe. Face à la santé de Caroline qui se dégrade, le docteur Charles décide d’organiser une "fête de départ" avec leur famille et leurs amis. Maggie accompagne Ben dans des moments difficiles. Alors que les souvenirs de Natalie commencent à refaire surface, elle apprend une nouvelle concernant Sophie Davis qui bouleverse le protocole de soins qui était prévu pour sauver la petite fille.
S05E10 - Laisser le passé derrière soi
Un petit garçon est admis aux urgences avec un pied brûlé. Natalie et Will comprennent que sa mère, Lynne, est sous l'emprise de stupéfiants. Lynne rappelle à Will qu'il l'avait soignée quatre ans plus tôt pour des douleurs au genou et que les antidouleur qu'il lui avait prescrits à l'époque l'ont rendue dépendante. Will veut tenter le tout pour le tout pour aider Lynne. April est face à un dilemme. Elle ne sait pas si elle doit dire toute la vérité à Ethan. Bouleversé par la mort de Caroline, le docteur Charles a du mal à rester concentré au travail.
S05E11 - Tout ce qui nous sépare
L'hôpital accueille les blessés d'un accident d'avion, dont un inconnu gravement brûlé. C'est le docteur Sam Abrams. April et Noah prennent en charge Layla qui accouche prématurément d'une petite fille, Mazie. Natalie porte secours à un bébé laissé dans une voiture au parking qui s'avère être le fis de Gwen, en plein divorce et totalement dépassée. Suite au décès de Lynne, Will demande au conseil d'administration d'ouvrir une salle de shoot au sein de l'hôpital. Crockett et Ethan s'affrontent autour de Michele, la jeune épouse de Sam qui veut le débrancher. Sharon et Gwen s'affrontent autour de Natalie qui a tout dit au mari de Gwen.
S05E12 - Le jugement de Salomon
L’équipe des urgentistes de Gaffney reçoivent un appel d’urgence après un accident de bus scolaire. Natalie et Crokett sont envoyés sur place avec les pompiers de Chicago pour venir au secours de deux enfants dans une position délicate, ce qui oblige Crockett à faire un choix cornélien. Le docteur Charles s’inquiète de voir Will risquer de perdre son droit d’exercer, suite à sa décision de travailler dans une salle de shoot clandestine.
S05E13 - Le mal de vivre
Ethan et le docteur Charles s'occupent de Jamie et Dylan, les fils de Bella et Gordon.
S05E14 - Rien ne dure éternellement
Natalie et Crockett prennent en charge Rick et Kim Tyler, victimes d'un accident de voiture. Natalie découvre que Kim est une femme battue. Rick doit être amputé. Kim s'y oppose. Contrairement à Crockett, Natalie considère que Kim n'est pas apte à en décider. Ethan et April s'occupent de Nina, une jeune mariée victime d'une forte réaction allergique. Elsa et le docteur Charles découvrent que Xavier, un petit garçon en état végétatif, est en fait atteint de catatonie.
S05E15 - Le rôle d'une vie
Le docteur Charles et le docteur Manning reçoivent un patient qui joue le rôle d'un personnage. Il refuse d'interrompre sa performance et de révéler ce qui le rend malade. Noah et April sont envoyés sur le terrain pour tenter de soigner un homme contraint de faire de la course à pied en continu pour ne pas faire un arrêt cardiaque. Le docteur Choi et le docteur Marcel se retrouvent face à un choix difficile concernant un patient incarcéré en attente d'être exécuté. Le docteur Halstead décide de faire confiance à Hannah Asher, qui s'est engagée auprès de lui à se dénoncer auprès de la direction de l'hôpital.
S05E16 - Qui lui jettera la première pierre ?
Gravement blessé lors de son évasion de prison, un meurtrier enlève les docteurs Manning et Marcel. Il les oblige à le soigner sous la menace d'une arme. Natalie et Crockett découvrent bientôt la véritable raison de son évasion en apprenant que le fils de leur ravisseur est en phase terminale d'un cancer au cerveau. Les docteurs Charles et Halstead sont en désaccord sur le traitement réservé à Hannah. April et Ethan finissent par comprendre qu'une patiente a abusé de la confiance d'une femme pour sauver sa vie. Maggie reçoit enfin de bonnes nouvelles.
S05E17 - Sang pour cent
Pendant que Maggie prépare son mariage, Natalie prend en charge Mindi, que Carol, sa maman, amène pour des difficultés respiratoires et des convulsions. Daniel Charles doit s'occuper d'Anna, sa fille adolescente exclue de son école. Ethan et Crockett opèrent John Bell, un policier blessé par balle, et découvrent son lourd secret. Souffrante, April est soignée par Will et Hannah Asher, de retour au Chicago Med.
S05E18 - Quand on n'a que l'amour
Suite à l’admission d’une patiente atteinte de la maladie d’Alzheimer qui a signé une directive pour ne pas recevoir de soins, Goodwin et le docteur Charles craignent que Will ne répète ses erreurs passées. Maggie et Ben s’occupent de Auggie, un petit garçon souffrant d’une cirrhose du foie et qui semble livré à lui-même. Le docteur Manning et le docteur Marcel entrent en désaccord au sujet d’un patient en phase terminale, pour lequel Crockett propose une intervention disproportionnée aux yeux de Natalie. April souhaiterait qu’Ethan s’ouvre un peu à elle au sujet de ce qui s’est passé avec Crockett, mais Ethan ne semble pas décidé à en discuter.
S05E19 - Sous tension
Ethan s'occupe d'un adolescent qui, en tentant de se suicider, a provoqué un grave accident dans lequel une femme est impliquée. Mais le jeune homme refuse d'avouer son acte et son père le force à raconter une toute autre version de peur que son fils soit inculpé d'homicide involontaire. Ethan tente tout pour que l'adolescent soit pris en charge en psychiatrie, quitte à s'opposer violemment au docteur Marcel. Will soutient Hannah, qui préconise une intervention extrêmement risquée sur une patiente souffrant d'un cancer. Elsa tente de s'y opposer et découvre, à cette occasion, la relation entre Hannah et Will. Maggie et Ben décident, en accord avec les services de l'enfance, d'être la famille d'accueil de Auggie.
S05E20 - Rattrapé par le passé
Crockett reçoit la visite de deux lieutenants de police de La Nouvelle-Orléans qui enquêtent sur un meurtre non élucidé, survenu sept ans plus tôt. Voyant que l’étau se resserre autour de son confrère, Natalie décide de lui venir en aide. Ethan, qui s’est porté volontaire auprès des équipes d’ambulanciers pour les accompagner dans leurs déplacements, se trouve mêlé à une prise d’otages dans une épicerie et prend des risques inconsidérés. Le docteur Charles vient au travail accompagné de Hannah et se rend vite compte que sa fille n’a pas la tête à travailler… Will s'occupe de deux patients et de deux situations compliquées : une usurpation d’identité et un fantôme surgi du passé d’Anna.